年紀大了要關(guān)注“肌骨癥”，唐佩福院士新研究揭示肌肉和骨骼同步老化機制！

伴隨著全球人口老齡化的洶涌浪潮，骨質(zhì)疏松癥和肌肉萎縮（肌少癥）這對“難兄難弟”已悄然成為老年人健康路上的兩大“攔路虎”。

在我國，65歲以上人群中，骨質(zhì)疏松癥的陰影籠罩著32.0%的長者，而女性更是高達51.6%。骨骼肌和骨骼的衰老導致肌肉質(zhì)量和功能下降以及骨密度降低，這兩種情況共同被稱為肌骨癥（Sarcopenia-Osteoporosis Syndrome, SOS）。不僅共同削弱了骨骼和肌肉的力量，還大大增加了跌倒和骨折的風險，嚴重威脅著老年患者的獨立生活能力。肌骨癥對老年人的生活影響巨大，但目前的治療手段仍然有限。

現(xiàn)有的治療主要集中在緩解癥狀和預防骨折上，如使用鈣和維生素D補充劑來提高骨密度，以及使用物理療法來增強肌肉力量。然而，這些方法往往只能減緩病情的進展，而不能從根本上逆轉(zhuǎn)肌肉和骨骼的衰老過程。面對這一挑戰(zhàn)，中國工程院院士、中國人民解放軍總醫(yī)院骨科醫(yī)學部主任唐佩福院士領(lǐng)銜的研究團隊為我們提供了新的視角。團隊的一項重要研究成果 Deciphering Immune Landscape Remodeling Unravels the Underlying Mechanism for Synchronized Muscle and Bone Aging 發(fā)表在《Advanced Science》期刊上，揭示了肌肉和骨骼衰老過程中的免疫景觀重塑，這可能為開發(fā)新的治療策略提供了潛在的靶點。*通過深入理解衰老過程中細胞層面的變化，科學家們有望開發(fā)出能夠直接針對這些變化的治療方法，從而更有效地預防和治療肌骨癥，改善老年人的生活質(zhì)量。

唐佩福院士領(lǐng)銜的研究團隊首先回顧了關(guān)于肌肉和骨骼衰老的現(xiàn)有知識。他們指出，目前對肌肉和骨骼同步衰老的分子機制了解尚不充分。Cruz-Jentoft和Sayer（2019）強調(diào)了肌骨癥對老年人日常生活的嚴重影響，包括增加跌倒和骨折的風險。Kirk等人（2020）討論了肌肉衰老的分子機制，而Compston等人（2019）則關(guān)注了骨質(zhì)疏松癥的流行病學和治療策略。Karsenty和Olson（2016）提出了骨骼和肌肉之間的內(nèi)分泌耦合關(guān)系，這可能在肌肉和骨骼的同步衰老中發(fā)揮作用。以上研究為理解肌肉和骨骼衰老提供了基礎(chǔ)，但尚未完全揭示衰老過程中細胞層面的變化。研究團隊通過單細胞RNA測序（scRNA-seq）技術(shù)，探索肌肉和骨骼在衰老過程中的細胞多樣性和轉(zhuǎn)錄動態(tài)，以期揭示同步衰老的潛在機制。團隊收集了不同年齡段人的肌肉和骨骼樣本，分析了細胞類型和轉(zhuǎn)錄變化。他們識別了多種細胞類型，包括內(nèi)皮細胞、成纖維細胞、淋巴細胞、間充質(zhì)干細胞、平滑肌細胞、衛(wèi)星細胞、髓樣細胞和淋巴細胞。

UMAP圖展示了不同類型免疫細胞的分布和年齡相關(guān)的變化
特別值得注意的是，研究揭示了衰老過程中髓樣細胞的變化，尤其是TREM2+巨噬細胞（Macrophages）在衰老肌肉和骨骼中的顯著增多，這可能與肌肉萎縮和骨質(zhì)流失有關(guān)，這表明這些細胞在肌肉和骨骼衰老過程中可能起著關(guān)鍵作用。這一發(fā)現(xiàn)揭示了衰老過程中肌肉和骨骼中的關(guān)鍵細胞類型和信號通路。

免疫熒光染色圖

通過免疫熒光染色，研究者可以觀察到這些細胞在組織中的定位和數(shù)量，以及它們是否隨著年齡增長而發(fā)生變化
研究發(fā)現(xiàn)，與肌肉營養(yǎng)不良和骨質(zhì)流失有關(guān)的基因，如分泌型磷蛋白1（SPP1），在TREM2+ Macs中高度表達。這表明SPP1可能是一個關(guān)鍵的分子，它在肌肉和骨骼衰老過程中起著核心作用，這為理解肌肉和骨骼同步衰老的機制提供了重要線索。研究觀察到，在衰老的CD4+ T細胞中，存在一種向促炎表型的轉(zhuǎn)變，這種轉(zhuǎn)變由核因子kappa B亞基1（NFKB1）激活。在肌肉中，CD4+ T細胞經(jīng)歷了類似Th1細胞的分化，而在骨骼中，觀察到了向Th17細胞的偏斜。這表明免疫系統(tǒng)在衰老過程中可能發(fā)生特定的變化，這些變化可能與肌肉和骨骼的衰老表型有關(guān)。

研究強調(diào)了退化的心肌細胞產(chǎn)生的含有BAG6的外切體（exosomes）在肌肉和骨骼衰老同步化中的作用。這些外切體通過其受體NCR3與骨骼中的Th17細胞進行通信，上調(diào)了Th17細胞中CD6的表達。隨后，Th17細胞通過CD6-ALCAM信號與TREM2+ Macs相互作用，最終刺激TREM2+ Macs中SPP1的轉(zhuǎn)錄。這一發(fā)現(xiàn)揭示了肌肉和骨骼之間可能存在的遠程細胞間通信機制，這種機制可能在衰老過程中調(diào)節(jié)肌肉和骨骼的同步衰老。退化的肌肉通過外泌體傳遞BAG6，這些外泌體通過血管運輸并與骨骼中的Th17細胞相互作用，TREM2+ Macs促進破骨細胞的分化和骨吸收

參考資料：

[1] Compston JE, McClung MR, Leslie WD. Osteoporosis. Lancet. 2019;393(10167):364-374. doi:10.1016/S0140-6736(18)31703-0. PMID: 30640958.

[2] Cruz-Jentoft AJ, Sayer AA. Sarcopenia. Lancet. 2019;393(10183):2636-2650. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32366-0. PMID: 30863398.

[3] Karsenty G, Olson EN. Endocrine regulation of bone development and homeostasis. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2016;8(6):a017219. doi: 10.1101/cshperspect.a017219. PMID: 27223286.

[4] Kirk B, Zanker J, Duque G. Molecular mechanisms of muscle aging. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2020;11(1):609-620. doi: 10.1002/jcsm.12479. PMID: 31980573.

[5] Yin P, Chen M, Rao M, Lin Y, Zhang M, Xu R, Hu X, Chen R, Chai W, Huang X, Yu H, Yao Y, Zhao Y, Li Y, Zhang L, Tang P. Deciphering Immune Landscape Remodeling Unravels the Underlying Mechanism for Synchronized Muscle and Bone Aging. Adv Sci (Weinh). 2024 Feb;11(5):e2304084. doi: 10.1002/advs.202304084. Epub 2023 Dec 13. PMID: 38088531; PMCID: PMC10837389.

撰文：小魚

審核：淑霞

排版：楚涵