她們吃下這片小小的藥，中國每年少了10萬畸形胎兒

村醫(yī)陪著心文（化名）走到一戶人家前，對面大門緊掩，絲毫沒有歡迎的意思。敲了很久，門終于打開了，主人撂下一句“你們隨便看吧”，就回屋了。

院子一角堆放著糧食，旁邊是一輛卡車，這是殷實(shí)的一戶人家。正在這時，心文發(fā)現(xiàn)院子的犄角旮旯里有一團(tuán)“東西”，帶著好奇他一步步走近，竟是個小孩癱倒在地上。孩子蓬頭垢面，被一塊破布遮了起來，眼睛卻忽閃忽閃的。當(dāng)心文鼓足勇氣掀開小孩身上的破布時，一股惡臭迎面撲來，幾十只蒼蠅哄地一下飛了出來，破布下的蛆也開始攢動。

他們后來才知道，這個孩子生下來就有脊柱裂，大小便失禁，家人嫌麻煩就把她放在院子里，然后每隔幾天在她身子下面放點(diǎn)兒干凈的沙土。

這是“中美預(yù)防神經(jīng)管畸形合作項(xiàng)目”現(xiàn)場的真實(shí)故事。在這個項(xiàng)目啟動前，中國正陷入神經(jīng)管畸形的沼澤中。

神經(jīng)管畸形，一種嚴(yán)重的出生缺陷

上世紀(jì)八九十年代左右，生出“怪胎”一樣的孩子在中國一些貧苦的農(nóng)村地區(qū)時有發(fā)生，有的是眼睛看不見，有的是耳朵聽不到。那時，由于條件所限，沒有規(guī)范的產(chǎn)前檢查和住院分娩制度，再加上孕產(chǎn)婦受教育程度低、沒有保健意識，出生缺陷的例子可謂是屢見不鮮。

1996年，中國圍產(chǎn)兒出生缺陷發(fā)生率是87.67/萬，相當(dāng)于每114個嬰兒中就有一個存在出生缺陷。其中，神經(jīng)管畸形是最常見的出生缺陷類型之一。

神經(jīng)管畸形（Neural tube defect，NTD），又叫做神經(jīng)管缺陷。所謂的“神經(jīng)管”就是胎兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，將會發(fā)育成孩子大腦和脊髓部分。

如果神經(jīng)管缺失或者畸形，嬰兒可能會沒有大腦或大腦部分缺失，比如無腦兒、脊柱裂等。這樣的嬰兒，有的胎死腹中，有的出生不久就會離世。即使足夠幸運(yùn)存活下來，他們也可能不會說話、不會吃東西、不能走路，落下終生殘疾。上世紀(jì)80年代初，中國每年因神經(jīng)管畸形癱瘓和死亡的病例超過10萬。

心文告訴果殼：“我在工作期間見過無腦兒，這種孩子從正面看有一張臉，但側(cè)面卻是血肉模糊的，我們給這種胎兒起名叫‘蛤蟆胎’，看一眼一輩子都忘不了。”

可以說，一個神經(jīng)管畸形兒的出生如同夢魘，是一個普通家庭難以負(fù)擔(dān)的沉重打擊。

一場鄉(xiāng)村調(diào)研，一次國際會議

上世紀(jì)70年代，中國開始在圍產(chǎn)保健這一領(lǐng)域探索，希望能找到辦法解決出生缺陷率高的問題。所謂的“圍產(chǎn)保健”，是指從孕婦孕期、產(chǎn)時和產(chǎn)后各個階段入手，進(jìn)行健康管理。

在這個過程中，時任北京大學(xué)第一醫(yī)院院長的嚴(yán)仁英將自己的事業(yè)從臨床轉(zhuǎn)入了當(dāng)時并不被看好的預(yù)防保健領(lǐng)域，那時她已年近七旬，而這樣的選擇讓很多認(rèn)識嚴(yán)仁英的人都不能理解。

工作重心轉(zhuǎn)變后，為了能更好地了解中國新生兒的健康狀況，1981~1983年期間，嚴(yán)仁英帶領(lǐng)團(tuán)隊，在北京市順義縣（現(xiàn)順義區(qū)）的7個鄉(xiāng)村進(jìn)行試點(diǎn)調(diào)研。他們收集了全縣95%以上孕婦的數(shù)據(jù)，為幾乎每一位育齡女性建立了“圍產(chǎn)保健”記錄，并在3年內(nèi)追蹤分析了2000多名新生兒的出生狀況。

調(diào)研結(jié)束后，他們總結(jié)分析，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)管畸形是新生兒死亡的首要原因。神經(jīng)管畸形死亡率在7‰左右，遠(yuǎn)高于當(dāng)時的世界平均水平1‰，許多年輕的父母在生育中經(jīng)歷了“流產(chǎn)”和“死產(chǎn)”的痛苦。

順義縣的情況說明，這里存在著威脅胎兒神經(jīng)管發(fā)育的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題，可這么高的發(fā)生率，到底是什么原因引起的呢？當(dāng)時流傳著各種說法，比如認(rèn)為發(fā)霉的土豆是引起神經(jīng)管畸形的禍根，又或者認(rèn)為所有的出生缺陷都是父母基因造成的。而與此同時，國外的一些動物實(shí)驗(yàn)和小范圍人群實(shí)驗(yàn)提示，葉酸（folic acid）對神經(jīng)管畸形有預(yù)防作用，但缺乏進(jìn)一步的驗(yàn)證。

1983年5月，“歐洲中國圍產(chǎn)保健監(jiān)測研討會”在北京召開，來自中國、美國、澳大利亞等十幾個國家的醫(yī)學(xué)專家參與了會議。這次大會成為了中國展示調(diào)研結(jié)果的絕佳機(jī)會，也是開啟另一個大型項(xiàng)目的契機(jī)。

研討會上，七旬高齡的嚴(yán)仁英在中外圍產(chǎn)專家面前報告了《“神經(jīng)管畸形”是導(dǎo)致新生兒死亡的第一原因》的研究成果，并提出了在中國開展葉酸預(yù)防神經(jīng)管畸形實(shí)證研究的建議。同時，嚴(yán)仁英還與參會的戈弗雷·奧克萊（Godfrey Oakley）博士探討了潛在的合作計劃，奧克萊是美國疾病預(yù)防與控制中心（CDC）“出生缺陷處”的主任，也是美國埃默里大學(xué)脊柱裂預(yù)防中心的教授，也可以說是全球推動葉酸預(yù)防神經(jīng)管畸形的主要倡導(dǎo)者之一。

嚴(yán)仁英說，中國出生缺陷率高、基數(shù)大，防治是一個難題，她希望能夠在中國開展廣泛的國際交流和合作，讓這一難題得以攻克，讓更多的母親生出健康的孩子。

為推動國際合作、促進(jìn)這一提議在中國實(shí)現(xiàn)，嚴(yán)仁英多方奔走。在得到了官方的支持后，1990年“中美預(yù)防神經(jīng)管畸形合作項(xiàng)目”(the China-U.S. Collaborative Project on NTD Prevention) 正式啟動。項(xiàng)目在中國神經(jīng)管畸形高發(fā)區(qū)河北、山西和低發(fā)區(qū)江蘇、浙江4個省，招募了28.5萬名育齡期女性，一次與葉酸相關(guān)的、空前規(guī)模的醫(yī)學(xué)研究開始了。

關(guān)于葉酸的猜想，有了新證據(jù)

早在上世紀(jì)三四十年代，人們就已經(jīng)知道葉酸可以預(yù)防貧血。葉酸有促進(jìn)細(xì)胞分裂的作用，發(fā)育中的胎兒不斷進(jìn)行著細(xì)胞分裂，對葉酸需求量巨大。母體內(nèi)的葉酸被輸送到胎兒體內(nèi)，自身紅細(xì)胞再生因此受阻，就容易發(fā)生貧血。

不過那時，人們還并不知道葉酸和神經(jīng)管畸形有什么關(guān)系。直到上世紀(jì)60年代，英國產(chǎn)科醫(yī)生布萊恩·希伯德（Bryan Hibbard）在工作中發(fā)現(xiàn)，醫(yī)院里出生的、有神經(jīng)管畸形的孩子，其母親多半有貧血的癥狀。于是他猜想：神經(jīng)管畸形的發(fā)生可能是由于孕婦體內(nèi)缺乏葉酸。而這個猜想促成了隨后很多關(guān)于葉酸與神經(jīng)管畸形關(guān)系的研究。

“中美預(yù)防神經(jīng)管畸形合作項(xiàng)目”啟動一年后，英國醫(yī)學(xué)研究會維生素研究學(xué)組在著名醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》上發(fā)表了一項(xiàng)重要的研究成果。

這是一項(xiàng)33個中心（17個在英國，16個在其他6個國家）的雙盲隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，研究對象是曾經(jīng)生育過神經(jīng)管畸形兒的孕婦。研究從1983年開始，在日常飲食的基礎(chǔ)上，研究人員讓一組孕婦每天服用4毫克葉酸，對照組則不服用人工葉酸。

最終他們發(fā)現(xiàn)，每天服用4毫克葉酸，再次生育神經(jīng)管畸形孩子的風(fēng)險可降低72%。研究證實(shí)了葉酸能夠預(yù)防神經(jīng)管畸形，于是這項(xiàng)持續(xù)八年的研究正式結(jié)束。隨后，匈牙利學(xué)者也發(fā)現(xiàn)，服用含有葉酸的復(fù)合維生素片也能降低神經(jīng)管畸形的風(fēng)險。

這些研究成果極大鼓舞了中國現(xiàn)場，但同時也提出了新的挑戰(zhàn)。英國的研究是針對生育過神經(jīng)管畸形孩子的孕婦，她們屬于高風(fēng)險人群，所以研究對于普通女性，也就是低風(fēng)險人群的指導(dǎo)意義其實(shí)有限。

當(dāng)下需要的，是普通女性孕期是否需要吃葉酸以及應(yīng)該吃多少的證據(jù)。

一次空前規(guī)模的醫(yī)學(xué)研究開始了

1993~1996年，1萬余名工作人員投入到研究現(xiàn)場。北京大學(xué)生育健康研究所現(xiàn)任所長劉建蒙告訴果殼，那時候下鄉(xiāng)調(diào)研可謂是舟車勞頓：“坐了火車坐汽車、再徒步幾公里是經(jīng)常事兒，到現(xiàn)場就開始工作?！?/p>

從項(xiàng)目洽談到正式簽署協(xié)議的將近十年期間，中國婦幼衛(wèi)生“三網(wǎng)監(jiān)測”，即“孕產(chǎn)婦死亡監(jiān)測”、“兒童死亡監(jiān)測”和“出生缺陷監(jiān)測”系統(tǒng)在項(xiàng)目地區(qū)也逐步建立、完善起來了，有力地支持了“合作項(xiàng)目”的運(yùn)行，并一直沿用至今。

合作項(xiàng)目是一個龐大的工程，每年要對近15萬例胎嬰兒進(jìn)行出生缺陷監(jiān)測。募集到的每一位女性，項(xiàng)目都會“登記造冊”，一直跟蹤記錄她們從末次月經(jīng)日期至妊娠結(jié)束日期的整個孕期的信息，再通過“婦幼衛(wèi)生三級網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)”（省、市、縣級婦幼保健機(jī)構(gòu)），傳遞到項(xiàng)目所在的辦公室。

按照研究設(shè)計，從登記造冊到懷孕后的第3個月末，女性要每天早上服用一粒藥丸。為了盡量掌握女性服藥的真實(shí)情況，鄉(xiāng)村醫(yī)生會每天督促她們一定要服上一粒藥丸。當(dāng)時，河北省滿城縣還流行著一句順口溜：“送藥到手，看服到口！”

項(xiàng)目過程中，無論是在城市還是農(nóng)村，一旦發(fā)現(xiàn)神經(jīng)管畸形兒誕生，經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)護(hù)人員都要在24小時之內(nèi)上報，描述異常胎兒的具體特點(diǎn)，并盡量留下圖片資料。中國神經(jīng)管畸形不僅發(fā)生率高，而且種類繁多，病例的診斷分類，是嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。為了能更好地診斷分類，項(xiàng)目會讓鄉(xiāng)村醫(yī)生拍攝異常嬰兒的病例照片。但這需要患兒家庭的配合，在溝通后，大約有85%的患者家庭，同意了出生缺陷監(jiān)測的攝影工作。每一個病例至少要拍攝6張彩色照片，并且一定要迅速。

最終，項(xiàng)目對近25萬例新婚夫婦及其妊娠結(jié)局進(jìn)行了長達(dá)3年的追蹤監(jiān)測，共計發(fā)放1700多萬葉酸片劑。研究發(fā)現(xiàn)，育齡女性在懷孕前后每日單純增補(bǔ)0.4毫克葉酸，可以有效降低高發(fā)地區(qū)85%的神經(jīng)管畸形發(fā)生，降低低發(fā)地區(qū)41%的神經(jīng)管畸形發(fā)生。此外，該干預(yù)研究也表明，懷孕初期和懷孕期間合理使用葉酸并不會增加流產(chǎn)等風(fēng)險。

選擇中國作為研究現(xiàn)場，可以說很大程度上決定了項(xiàng)目的成敗。劉建蒙告訴果殼，除了出生缺陷率高以外，中國人口基數(shù)大、每年出生人口多，并且人員相對固定、流動性小，這使得招募和隨訪工作都容易很多，甚至可以說是得天獨(dú)厚的。

那時，中國還強(qiáng)制婚前檢查，實(shí)行嚴(yán)格的計劃生育政策，依托婦幼衛(wèi)生三級網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，從孕前就要開始的葉酸發(fā)放等更加便利，研究的可行性大大提高。而上世紀(jì)90年代初期，相較于西方國家，中國孕齡女性自覺服用葉酸或多種維生素的比例低，也更容易作出效果評價。

可以說，這是迄今為止國際合作項(xiàng)目中規(guī)模最大、投入資金最多的醫(yī)學(xué)研究之一。項(xiàng)目研究成果得到了世界衛(wèi)生組織（WHO）的充分認(rèn)可，0.4毫克的葉酸增補(bǔ)劑量也成為預(yù)防出生缺陷的全球標(biāo)準(zhǔn)。

“增補(bǔ)葉酸”變得深入人心

人體無法自行合成葉酸，只能靠攝入。雖然葉酸廣泛存在于各種食物中，但不同食物中含量卻相差甚遠(yuǎn)。天然食物中葉酸的生物利用率約為50%，也就是說有一半的葉酸吃到嘴里卻并不能起作用。對于孕產(chǎn)婦這一特殊人群，如果只靠天然食物補(bǔ)充葉酸，很可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，因此她們需要額外服用葉酸片。

基于“中美預(yù)防神經(jīng)管畸形合作項(xiàng)目”的研究結(jié)果，1995年9月，原國家衛(wèi)生部決定在全國實(shí)施“婦女增補(bǔ)葉酸預(yù)防神經(jīng)管畸形”技術(shù)成果推廣計劃。

在技術(shù)成果推廣的起步階段，孕婦是很難主動服用葉酸的。于是項(xiàng)目工作人員們把相關(guān)信息做成圖譜、拍成電影，還做了很多電視、廣播節(jié)目，最多的時候，一年的文章、新聞等要發(fā)三百多篇，甚至于當(dāng)時每一個村莊都有工作小組，專門宣傳講解圍產(chǎn)保健知識。通過各種媒體宣傳，就是希望能將神經(jīng)管畸形的危害普及到臨床醫(yī)生甚至是每一個家庭中。

2009年，原國家衛(wèi)生部發(fā)布了《增補(bǔ)葉酸預(yù)防神經(jīng)管畸形項(xiàng)目管理方案》，提出要為城鄉(xiāng)育齡女性免費(fèi)發(fā)放葉酸增補(bǔ)劑。農(nóng)村往往是健康洼地，為了進(jìn)一步提高農(nóng)村女性葉酸補(bǔ)服率，2009~2011年，中央財政投入3.2億元，在全國農(nóng)村地區(qū)實(shí)施增補(bǔ)葉酸項(xiàng)目，2356萬名農(nóng)村育齡女性免費(fèi)服用了葉酸增補(bǔ)劑。

如今，在醫(yī)院的婦產(chǎn)科門診，孕婦們經(jīng)常能聽到醫(yī)生囑咐說：“孕期營養(yǎng)很重要，特別是要每天吃葉酸……”又或者根本不用提醒，孕婦們從備孕期開始自己就吃上了，社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心往往還會提供免費(fèi)的葉酸補(bǔ)充劑。就像渴了要喝水一樣，在懷孕期間甚至是懷孕前補(bǔ)服葉酸變成了一件很平常的事情。而神經(jīng)管畸形的發(fā)生率已從中國圍產(chǎn)兒出生缺陷發(fā)生順位的第三位降到了第九位，發(fā)生率也從2000年的11.95/萬下降到了2017年的1.5/萬。

為了使“增補(bǔ)葉酸”這個理念更深入人心，我國還將它列入了“國家重大公共衛(wèi)生項(xiàng)目”之中。在應(yīng)對嚴(yán)重威脅婦女、兒童、老年人等脆弱人群的健康危險因素和某些重大傳染病、地方病疫情時，國家才會設(shè)立和實(shí)施國家重大公共衛(wèi)生項(xiàng)目。

在世界其他國家，補(bǔ)充葉酸也逐漸成為政策。1998年1月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）規(guī)定，在早餐麥片等美國人常吃的食品中強(qiáng)制添加葉酸。同年，加拿大也開始對面粉以及谷物進(jìn)行葉酸強(qiáng)化。隨后，智利、南非等國家也采納了葉酸強(qiáng)化的意見制定政策。2006年，世界衛(wèi)生組織和聯(lián)合國糧農(nóng)組織發(fā)布了一系列指南，幫助各個國家制定適合國情的強(qiáng)化食品。

至此，每個育齡女性在孕前、孕期服用葉酸的故事講完了，準(zhǔn)父母們生育健康寶寶的心愿也有了很好的科學(xué)和政策支撐。嚴(yán)仁英對中國每一個家庭做出的貢獻(xiàn)，使她獲得了“中國圍產(chǎn)保健之母”、“葉酸之母”的稱號。

婦幼，從字面意思上來說，包括“婦女”和“兒童”兩大部分，差不多要占世界人口的四分之三。搞好婦幼健康，就是要對這樣一個龐大人群的健康負(fù)責(zé)，這并不容易。

新中國成立以來，在婦幼健康方面推行了很多政策，比如“兒童計劃免疫”、“農(nóng)村孕產(chǎn)婦住院分娩補(bǔ)助項(xiàng)目”、“農(nóng)村婦女兩癌篩查項(xiàng)目”等，也取得了很多可喜的成果。研究促成項(xiàng)目，項(xiàng)目支撐政策，政策應(yīng)用于人群，每一次循環(huán)的推動都經(jīng)過了無數(shù)學(xué)者、衛(wèi)生工作者的的努力。

然而在一些偏遠(yuǎn)的貧困地區(qū)，婦幼健康仍然面臨著諸多威脅。城鄉(xiāng)、地區(qū)、人群的巨大差異，依然摧殘著婦幼健康的宮頸癌、乳腺癌、營養(yǎng)不良等傳統(tǒng)疾病，新時代逐漸凸顯的婦幼心理健康問題，都等著我們?nèi)スタ恕?/p>

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作者：吭哧

編輯：黎小球

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