事關(guān)男性生殖健康！為了優(yōu)化精子評價標準，中國學者測量了1856個精子

到底什么才是“正?！钡木?br /> 2023 年 12 月 1 日，四川大學華西第二醫(yī)院（以下簡稱華西二院）生殖男科團隊在期刊《亞洲男科學雜志》（Asian Journal of Andrology）首次報道了亞洲正常生育男性的精子頭部尺寸參考值，這也是全球范圍內(nèi)首次對男性精子的形態(tài)進行大樣本測量。

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研究通訊作者、華西二院生殖醫(yī)學科主任李福平介紹，不孕不育的夫妻中，50% 可歸因至男方因素，其中精子形態(tài)是評估男性生育能力的重要指標。但什么才是形態(tài)正常的精子，相關(guān)標準卻長期處于模糊地帶。

“我們所做的研究，是要把正常精子的形態(tài)進行標準化、客觀化，重塑其在臨床診斷中的價值?！崩罡Ｆ奖硎?。2020 年起，他和團隊收集了來自正常生育男性的 1856 個正常形態(tài)精子，首次制定出 14 個具體的精子頭部形態(tài)參數(shù)，以期進一步為全國，乃至亞洲范圍內(nèi)的生殖醫(yī)學疾病診斷提供完整的圖譜。

過于嚴格的“精子評價”

2023 年，華西二院生殖男科/四川省人類精子庫與重慶市人類精子庫在全國范圍內(nèi)開展了精液檢測室間質(zhì)評項目，共有來自 24 個省份的 117 家醫(yī)療機構(gòu)參與。李福平介紹，“我們收集的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，甚至有些單位高達 80%至 90%以上的男性被診斷為‘畸形精子癥’?！?/p>

畸形精子，是指精子的頭、體、尾形態(tài)變異，其中頭部畸形有巨大頭、無定形、雙頭等，根據(jù) 2021 年世衛(wèi)組織更新的《人精液實驗室檢查及處理手冊(第6版)》（下簡稱《手冊》），正常精子的頭部應(yīng)光滑，有規(guī)則的輪廓，一般呈橢圓形，并給出了精子頭部長度、寬度、長寬比的推薦范圍。

精子畸形會影響生育結(jié)局是學界的長期共識?？茖W家早在 1986 年就發(fā)現(xiàn)，“正常”精子形態(tài)的百分比，與受精率和妊娠率間存在強關(guān)聯(lián)性?！?strong>但接近 90% 的畸精率，意味著不孕不育幾乎都可追溯至男方因素，這明顯和常理不符。”李福平說。

這不只是國內(nèi)團隊所面臨的困惑。全球范圍內(nèi)，相關(guān)爭議也已持續(xù)了十余年。近年甚至有學者研究指出，精子形態(tài)的正常與否，與宮內(nèi)受精的成功率、活產(chǎn)率并無關(guān)聯(lián)。比如 2017 年的一項研究發(fā)現(xiàn)，在完全沒有“正常形態(tài)”精子的男性中，30%的人依然實現(xiàn)了自然生育。

究其原因，李福平提到，一方面，世衛(wèi)組織對正常和異常形態(tài)精子的定義僅為描述性文字，造成了大家的理解差異，例如“大致橢圓”等模糊性描述，造成形態(tài)評估的主觀性和不一致性。

另一方面，世衛(wèi)組織給出的數(shù)據(jù)僅僅基于 77 個正常精子尺寸的測量值，同時并未標注相應(yīng)受試者的健康情況以及生育能力，也影響了標準的普適性。

一系列不確定的標準，導(dǎo)致技術(shù)人員在評判中對精子的要求過于嚴格。“目前精子形態(tài)學分析，依靠的是技術(shù)人員肉眼評估。根據(jù)世衛(wèi)組織的《手冊》，對于界限模糊，人們會傾向?qū)⒛＠鈨煽?、臨界范圍的精子都定義為異常，而最后選出的‘正常精子’，其實是‘完美精子’?！?/p>

但不完美并不代表“異?！?，《手冊》中對于男性正常形態(tài)精子的百分率參考下限設(shè)定為 4%。只要一個男性的正常形態(tài)精子比例小于 4%，就會被定義為畸精癥。

“畸形精子多達 96%，里面包含了大量的臨界值的精子，但不一定就是具有病理意義的，那這個指標還有什么意義呢？”據(jù)李福平介紹，如此“嚴格”的標準，導(dǎo)致目前精子形態(tài)學評價的臨床診斷價值喪失，還增加了醫(yī)生對是否要進行輔助生殖治療的決策難度。

制定亞洲人的精子尺寸標準

到底什么才是正常形態(tài)的精子？“以前我們覺得，世衛(wèi)組織的《手冊》是‘金標準’，是不容置疑的。但隨著臨床上遇到的問題越來越多，包括世衛(wèi)組織也在定期更新，我們意識到可以去做一些研究，說不定下一個版本還會納入我們的數(shù)據(jù)?！崩罡Ｆ秸f。

2020 年，華西二院生殖男科與相關(guān)企業(yè)方合作，建立了全國第一臺基于人工智能的全自動精子形態(tài)分析系統(tǒng)。2020 年 5 月起，團隊從四川省人類精子庫中篩選出 54 名參與者，他們健康狀況良好，且均在過去一年有自然生育史，每個人的精液樣本至少隨機捕獲200個精子，由系統(tǒng)和技術(shù)人員進一步篩選出共 1856 個正常形態(tài)精子進行測量。

根據(jù)世衛(wèi)組織的《手冊》，正常精子頭部的長、寬分別為 3.7～4.7μm、2.5~3.2μm，李福平團隊則進一步將中位值定位至 4.02μm 和 2.52 μm，長寬比為 1.59。

此外，團隊還將原先只有的三個參數(shù)（長度、寬度、長寬比），擴展至四大類（大小、形狀、面積、均勻度）共 14 項具體參數(shù)，包括頭部周長、橢圓擬合度、周長擬合度、長軸對稱度、短軸對稱度等。

以長、短軸擬合度為例，研究發(fā)現(xiàn)，健康精子的中位值分別在 94.3%和 92.1%?！伴L、短軸擬合度就是把精子頭部進行上下、左右對折，完全重合就是 100%?！?/p>

據(jù)李福平介紹，精子頭部應(yīng)是橢圓形，但此前如何定義橢圓卻沒有客觀標準，每個人看法都不同?！拔覀冞€測量了精子的頂體、空泡等大小，提供了更多細節(jié)指標去作為‘正常精子’的參考?！?/p>

生殖遺傳可能還具有一定的人種差異，而此前《手冊》并未給出精子來源人群的具體膚色、地域等分布，而最新的研究結(jié)果，則進一步將數(shù)值參考范圍精準至亞洲黃種人。

據(jù)了解，從研究立項至今，李福平團隊已經(jīng)采集了上千萬個精子?！坝布w系和研究方法學已經(jīng)建立，一系列工作也還將持續(xù)開展。”李福平說，“我們還在測量諸多不同種類的異常精子，評估相關(guān)的尺寸參數(shù)，并將這些數(shù)據(jù)和患者的臨床表現(xiàn)、生育結(jié)局相關(guān)聯(lián)。這樣精子形態(tài)的臨床診斷價值才能逐步體現(xiàn)?！?/p>

防止男性生殖健康進一步受到破壞

作為四川省人類精子庫的負責人，20 多年來，李福平長期圍繞男性生殖學從事臨床與基礎(chǔ)研究，探討環(huán)境、生活習慣、疾病等對男性生殖的影響。

李福平提到，導(dǎo)致精子形態(tài)異常的病因復(fù)雜，由遺傳因素、環(huán)境因素、生活習慣等共同組成。“高溫、煙酒、肥胖以及日益嚴峻的環(huán)境污染等，都被認為是導(dǎo)致精子形態(tài)改變的高危因素。”

另一方面，年齡對男性精子的影響也不可忽視。“我們一般認為，女性過了 35 歲后生育能力會大幅降低，卻往往忽略精子和年齡間的關(guān)系?！崩罡Ｆ秸f。有多項研究指出，男性的精子質(zhì)量在 40 歲以前差異不大，但 40 歲以后，精子濃度、活力以及正常形態(tài)率便開始顯著下降。

精子形態(tài)的改變是否會影響后代的健康狀況？據(jù)李福平介紹，“形態(tài)只是一方面，臨床中還會結(jié)合其他功能指標情況，包括精子 DNA 碎片率等，以及女方卵子狀況、雙方是否有疾病家族史等，綜合對夫妻雙方提供生育指導(dǎo)。”

但無論如何，男性精子質(zhì)量的逐年下降已是不爭的事實。來自西安交通大學生殖醫(yī)學中心等機構(gòu)的學者在一項研究中指出，1981 年至 2018 年近 40 年間，中國健康男性的精子濃度和總數(shù)分別下降了 36.95%和 28.13%。

在 2018 年的第十三屆國際精子學研討會上，專家們也呼吁，各國政府應(yīng)將男性生育能力下降納入重大公共衛(wèi)生問題，研究持續(xù)下降的原因，并立即采取集中應(yīng)對措施。

事實上，準確、細節(jié)地測量精子形態(tài)的各類參數(shù)，在技術(shù)上并不存在絕對難點，之所以長期缺乏細節(jié)數(shù)據(jù)，“是因為學界對男性不育的關(guān)注度較低，男性生殖也僅是隸屬于生殖醫(yī)學下的亞學科，缺乏專業(yè)化的學科培訓體系?！?/p>

“過往大部分生殖學的研究都集中在女性生育力和輔助生殖技術(shù)，認為男方只要有精子就行了?！崩罡Ｆ奖硎?，但學界發(fā)現(xiàn)，盡管輔助生殖技術(shù)日益發(fā)展，臨床妊娠率和出生率已達到一個瓶頸水平，精子在輔助生殖技術(shù)中的作用也越來越得到重視，“卵子、精子、胚胎三者缺一不可，沒有一個好的精子，自然也會影響生育結(jié)局?！?/strong>