年輕女性高發(fā)！“不死癌癥”紅斑狼瘡要如何治療？

近日，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）成為人們熱議的疾病，而#紅斑狼瘡高發(fā)群體是年輕女性#的詞條更是沖進(jìn)了熱搜前5位。為什么年輕女性更易患病呢？因?yàn)榕泽w內(nèi)雌激素水平較高，尤其是育齡女性雌激素以及泌乳素都會(huì)增高，而雌激素分泌過高會(huì)刺激巨噬細(xì)胞分泌過多的抗炎因子，而抗炎因子又會(huì)進(jìn)一步激活B細(xì)胞，導(dǎo)致自身抗體增多，故容易發(fā)生自身免疫性疾病，因此SLE在女性中的發(fā)病率比男性高出10倍。

SLE作為一種系統(tǒng)性自身免疫病，以全身多系統(tǒng)多臟器受累、反復(fù)的復(fù)發(fā)與緩解、體內(nèi)存在大量自身抗體為主要臨床特點(diǎn)，如不及時(shí)治療，會(huì)造成受累臟器的不可逆損害，最終導(dǎo)致患者死亡。研究顯示，SLE患者5年生存率從20世紀(jì)50年代的50%~60%升高至90年代超過90%，并在2008—2016年逐漸趨于穩(wěn)定。SLE已由既往的急性、高致死性疾病轉(zhuǎn)為慢性、可控性疾病，這與臨床醫(yī)師、患者對(duì)SLE的認(rèn)知和重視度的提高密不可分。

目前臨床治療SLE的主要方法有藥物治療、血漿置換或免疫吸附輔助治療、調(diào)整生活方式等。本文就現(xiàn)階段推薦治療SLE的藥物作一總結(jié)，以饗讀者。

西藥治療方法

目前，西藥治療SLE的藥物主要有激素、羥氯喹、免疫抑制劑、生物制劑4大類，具體使用方法如下。

1.激素

激素是控制SLE病情的基礎(chǔ)藥物，應(yīng)根據(jù)疾病活動(dòng)度及受累器官的類型和嚴(yán)重程度制定個(gè)體化的激素治療方案，并應(yīng)根據(jù)病情活動(dòng)度、用藥時(shí)間長(zhǎng)短以及激素的不良反應(yīng)等情況來調(diào)整用藥劑量與用法。

?輕度活動(dòng)的SLE患者，當(dāng)羥氯喹或非甾體抗炎藥療效不佳時(shí)，可考慮使用小劑量激素（≤10 mg/d潑尼松或等效劑量的其他激素）。

?中度活動(dòng)的SLE患者，可使用激素[0.5~1 mg/（kg·d）或等效劑量的其他激素]聯(lián)合免疫抑制劑進(jìn)行治療。

?重度活動(dòng)的SLE患者，可使用激素[≥1 mg/（kg·d）潑尼松或等效劑量的其他激素]聯(lián)合免疫抑制劑進(jìn)行治療，待病情穩(wěn)定后，適當(dāng)調(diào)整激素用量。

?狼瘡危象的SLE患者，可使用激素沖擊聯(lián)合免疫抑制劑進(jìn)行治療。

2.羥氯喹

新治療指南推薦羥氯喹用于除有禁忌證的全部SLE患者。羥氯喹治療SLE有利于控制病情，還可改善狼瘡腎炎及神經(jīng)性狼瘡癥狀，并能減少?gòu)?fù)發(fā)和提高生存率。SLE患者長(zhǎng)期服用羥氯喹可降低疾病活動(dòng)度、減少器官損傷和血栓的風(fēng)險(xiǎn)、改善血脂情況和提高生存率。羥氯喹安全性較高，若無禁忌，一般都推薦狼瘡患者長(zhǎng)期使用。

雖然有研究認(rèn)為羥氯喹治療劑量低于5 mg/（kg?d）時(shí)的不良反應(yīng)輕微，但是多數(shù)研究認(rèn)為羥氯喹治療狼瘡的有效性劑量為6.5 mg/（kg?d），故較低劑量羥氯喹的臨床療效仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。綜上，在2019年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟對(duì)SLE治療推薦更新意見建議，SLE誘導(dǎo)緩解期予以羥氯喹6.5 mg/（kg?d）治療，維持治療期可考慮降低羥氯喹劑量。

但是由于羥氯喹具有眼毒性，服用羥氯喹的患者，建議進(jìn)行眼部相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：高風(fēng)險(xiǎn)的患者建議每年進(jìn)行1次眼科檢查，低風(fēng)險(xiǎn)的患者建議服藥第5年起每年進(jìn)行1次眼科檢查。

3.免疫抑制劑

免疫抑制劑的使用可降低激素的累積使用量及預(yù)防疾病復(fù)發(fā)。對(duì)難治性（經(jīng)常規(guī)療法治療效果不佳）或復(fù)發(fā)性SLE患者，使用免疫抑制劑可減少激素的使用量、控制疾病活動(dòng)和提高臨床緩解率。伴有臟器受累的SLE患者，應(yīng)依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、生育要求、藥物安全性和成本等因素進(jìn)行綜合考慮，選擇恰當(dāng)?shù)拿庖咭种苿?/p>

常見的免疫抑制劑有：霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺、來氟米特、硫唑嘌呤、他克莫司、環(huán)孢素、甲氨蝶呤。

（1）霉酚酸酯：主要適用于中重度SLE患者。

優(yōu)勢(shì)：對(duì)中重度狼瘡腎炎患者，霉酚酸酯為誘導(dǎo)期和維持期提供有效治療，降低復(fù)發(fā)率。

常見與重要不良反應(yīng)：最常見的不良反應(yīng)為胃腸道不適。一些患者會(huì)發(fā)生感染、骨髓抑制與肝臟損害，由于具有一定的致畸性，因此服用此藥且有妊娠意愿的患者至少在停用6周后方可嘗試妊娠。

（2）環(huán)磷酰胺：主要適用于中重度狼瘡腎炎、神經(jīng)精神狼瘡和SLE伴免疫性血小板減少癥等患者。

優(yōu)勢(shì)：對(duì)中重度狼瘡腎炎患者誘導(dǎo)期和維持期治療均有效，是治療SLE神經(jīng)系統(tǒng)和血液系統(tǒng)受累的有效免疫抑制劑。

常見與重要不良反應(yīng)：常見不良反應(yīng)為胃腸道不適，如惡心、嘔吐等。肝臟損害、骨髓抑制是主要的不良反應(yīng)，長(zhǎng)期大劑量使用會(huì)增加發(fā)生腫瘤的危險(xiǎn)，具有明確的生殖毒性和致畸性，建議妊娠前1~3個(gè)月停用。

（3）來氟米特：主要適用于增殖性狼瘡腎炎患者。

優(yōu)勢(shì)：對(duì)增殖性狼瘡腎炎有效，耐受性較好。

常見與重要不良反應(yīng)：來氟米特會(huì)引起肝損傷、高血壓、白細(xì)胞減少癥、感染及一些并發(fā)癥，由于在動(dòng)物研究中有妊娠致畸作用，故建議孕前藥物完全洗脫后方可嘗試妊娠。

（4）甲氨蝶呤：主要適用于輕中度非腎臟受累的SLE患者。

優(yōu)勢(shì)：在改善SLE患者皮膚、關(guān)節(jié)炎癥和整體情況方面具有較好的療效。

常見與重要不良反應(yīng)：最主要不良反應(yīng)為胃腸道不適，如惡心、嘔吐等，血液系統(tǒng)異常如貧血、白細(xì)胞減少與肝臟損害較常見，由于有致畸作用，故建議妊娠前1~3個(gè)月停用。

（5）他克莫司：主要適用于增殖性狼瘡腎炎、難治性狼瘡腎炎和SLE伴免疫性血小板減少癥等患者。

優(yōu)勢(shì)：對(duì)于狼瘡腎炎的誘導(dǎo)期和維持期治療均有效，能降低復(fù)發(fā)率。可用于治療難治性狼瘡腎炎，尤其是以蛋白尿?yàn)橥怀霰憩F(xiàn)者。與其他免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素比，他克莫司引起嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)較低。

常見與重要不良反應(yīng)：常見不良反應(yīng)為胃腸道不適，一些患者會(huì)出現(xiàn)腎臟、肝臟損害，肝功能受損者需減少他克莫司用量，用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)腎毒性、血糖和血壓。

（6）環(huán)孢素：主要適用于狼瘡腎炎和SLE伴免疫性血小板減少癥患者。

優(yōu)勢(shì)：環(huán)孢素與其他免疫抑制劑聯(lián)合可用于標(biāo)準(zhǔn)治療無效的狼瘡腎炎，可緩解血液系統(tǒng)損害。

常見與重要不良反應(yīng)：主要不良反應(yīng)為腎功能損害、血壓升高與感染。

（7）硫唑嘌呤：主要適用于中度SLE患者。

優(yōu)勢(shì)：用于SLE的維持期治療。孕期安全性較高，且嚴(yán)重感染發(fā)生率較低。

常見與重要不良反應(yīng)：主要不良反應(yīng)為骨髓抑制與肝臟損害，需檢測(cè)硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶活性。

4.生物制劑

經(jīng)常規(guī)治療效果不佳或復(fù)發(fā)性SLE患者，使用生物制劑能較為顯著地增加患者的完全和部分緩解率，降低疾病活動(dòng)度、疾病復(fù)發(fā)率及減少激素用量。在使用生物制劑時(shí)，應(yīng)該根據(jù)藥物的安全性和成本等因素，選擇合適的生物制劑。

（1）貝利尤單抗

優(yōu)勢(shì)：能改善患者的血清學(xué)指標(biāo)，降低嚴(yán)重復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及減少激素用量。對(duì)目前常規(guī)治療控制不佳的患者，可考慮使用。

常見不良反應(yīng)：感染、頭痛和惡心。

（2）利妥昔單抗（此藥物未經(jīng)我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)）

優(yōu)勢(shì)：對(duì)頑固性狼瘡腎炎和血液系統(tǒng)受累的患者，可控制病情，減少激素用量。

常見不良反應(yīng)：包括感染、輸液反應(yīng)等。

中藥治療方法

除了方劑以外，雷公藤多苷、白芍總苷、雙氫青蒿素、三氧化二砷等也曾被用來治療SLE。雷公藤是我國(guó)獨(dú)有的抗風(fēng)濕藥物，雷公藤提取物具有抗炎鎮(zhèn)痛和免疫抑制的作用，在我國(guó)用于治療風(fēng)濕病已經(jīng)有數(shù)百年的歷史。雷公藤多苷是雷公藤提取物的混合成分，是目前治療SLE療效最確切的藥物。

雷公藤多苷常用于治療SLE的皮膚黏膜和關(guān)節(jié)病變，常用劑量為10～20 mg，每日2次或每日3次。因其具有很好的抗炎和免疫抑制作用，因此也可用于出現(xiàn)腎臟和其他器官損害的SLE患者的治療。雷公藤多苷可以單用，也可以與其他免疫抑制劑聯(lián)合使用，取決于臟器受累情況和疾病的嚴(yán)重程度。

但雷公藤制劑可能會(huì)引起胃腸道不適、腹痛和肝臟損害；還可能引起骨髓抑制，白細(xì)胞減少；其最主要的不良反應(yīng)是性腺毒性，抑制男/女性的性腺功能。因此，臨床醫(yī)生在使用此類藥物時(shí)需充分評(píng)估。

白芍總苷可用于有關(guān)節(jié)病變的SLE患者，青蒿素的作用類似于羥氯喹，因此也能用于一些SLE患者的治療。

創(chuàng)新藥物治療

隨著糖皮質(zhì)激素及新型免疫抑制劑的臨床應(yīng)用，SLE患者預(yù)后明顯改善，但仍有部分患者效果不佳，該類患者被定義為難治性SLE，即經(jīng)過大劑量糖皮質(zhì)激素和多種細(xì)胞毒藥物誘導(dǎo)治療后，在臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)上，病情仍持續(xù)不緩解甚至惡化。

近年來，在探索SLE治療新方法的路途中，研究人員發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）具有治療SLE的巨大潛力，其強(qiáng)大的組織再生、抑制炎癥及免疫調(diào)節(jié)等特性能精準(zhǔn)靶向SLE的多條發(fā)病機(jī)制，在治療SLE（尤其是難治型）中所展現(xiàn)出了巨大潛力。能有效減緩該病的進(jìn)程，改善患者的生存質(zhì)量。

因干細(xì)胞具有“無限”增殖，多向分化潛能，具有造血支持，免疫調(diào)控和自我復(fù)制等特點(diǎn)?？勺鳛槔硐氲摹胺N子”細(xì)胞用于病變引起的組織器官損傷修復(fù)。專家表示MSCs可通過多種途徑調(diào)節(jié)炎癥因子的釋放、誘導(dǎo)免疫耐受、抑制自身免疫反應(yīng)，發(fā)揮治療作用。MSCs移植治療SLE有以下優(yōu)點(diǎn)：

①異基因移植不發(fā)生排斥反應(yīng)，移植成功率高且安全；

②移植前無需清髓處理，無感染、死亡等并發(fā)癥；

③治療效果好，MSC移植后可長(zhǎng)期發(fā)揮作用。

2022年1月《中華風(fēng)濕病學(xué)》雜志第26卷第1期發(fā)布了《異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡專家共識(shí)》，讓間充質(zhì)干細(xì)胞應(yīng)用于SLE有“識(shí)”可依。共識(shí)總結(jié)：目前全球已經(jīng)有1500多例SLE患者接受了間充質(zhì)干細(xì)胞治療。在間充質(zhì)干細(xì)胞治療SLE過程中尚未見嚴(yán)重不良事件，患者耐受良好；間充質(zhì)干細(xì)胞治療大大提高了SLE患者的療效及預(yù)后。

近年來，間充質(zhì)干細(xì)胞憑借其強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)特性被應(yīng)用于SLE的治療，并產(chǎn)生了許多成功案例。干細(xì)胞移植可有效緩解SLE臨床癥狀，控制和減輕患者自身免疫反應(yīng)，提高了患者的生活質(zhì)量和生存率，為患者帶來了新的選擇。

參考資料：《異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡專家共識(shí)（2022版）》《中國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南》