腫瘤和炎癥因子

腫瘤發(fā)生過程中腫瘤細(xì)胞的內(nèi)在變化可引起炎癥。腫瘤細(xì)胞通過在腫瘤微環(huán)境(TME)中通過分泌炎癥介質(zhì)來調(diào)節(jié)炎癥，同時炎癥也控制著癌癥的發(fā)生、進(jìn)展和對癌癥治療的反應(yīng)。炎癥腫瘤微環(huán)境由炎癥細(xì)胞、趨化因子、細(xì)胞因子和信號通路組成，其中，炎癥因子在癌癥的發(fā)生、預(yù)后和治療中起著尤為關(guān)鍵的作用。白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、干擾素和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是各種癌癥中具有代表性的炎癥細(xì)胞因子，它們可能促進(jìn)或抑制癌癥的進(jìn)展。

1.結(jié)、直腸癌

在超過30%的結(jié)直腸癌病例中，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)高表達(dá)。TNF-α、IL-1β可以通過Toll-IL-1受體信號的增加在結(jié)直腸癌的發(fā)生中發(fā)揮重要作用；IL-1β抑制劑可提高5-氟尿嘧啶的抗腫瘤功效；而TNF-α可能發(fā)揮腫瘤啟動子作用。故TNF-α抑制劑可能是一個有前景的治療結(jié)、直腸癌的靶點。

2.胰腺癌

在胰腺癌患者血清中IL-6、IL-8、IL-10和IL-1水平顯著升高。這些細(xì)胞因子水平與較低的生存率、較差的表現(xiàn)狀態(tài)以及體重下降有關(guān)。其中，IL-6可以通過控制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的分泌影響腫瘤細(xì)胞發(fā)生胰腺癌；IL-8在促進(jìn)胰腺癌血管生成中起關(guān)鍵作用；TNF-α加速腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移；TGF-β直接抑制胰腺癌細(xì)胞增殖并控制免疫應(yīng)答。

3.乳腺癌

TNF-α在健康女性血清中很少檢測到，而在乳腺癌患者血清中含量較高；TGF-β1被認(rèn)為是乳腺癌的預(yù)后指標(biāo)，它主要由T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。IL-6被認(rèn)為是乳腺癌的另一個預(yù)后生物標(biāo)志物。高水平的IL-6與較差的生存率顯著相關(guān)；IL-12控制介導(dǎo)癌癥進(jìn)展的免疫和炎癥反應(yīng)，它通過激活細(xì)胞毒性免疫細(xì)胞具有促炎功能。故IL-12基因治療可刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)。

4.胃癌

IL-17會影響幽門螺桿菌相關(guān)疾病；幽門螺桿菌感染后胃黏膜IFN-γ水平升高，而IFN-γ可以通過上調(diào)NF-κB信號從而導(dǎo)致胃癌變發(fā)生；IL-6在胃癌的間質(zhì)部分過表達(dá)，升高的IL-6通過旁分泌信號刺激胃癌的Jak1-STAT3通路，這導(dǎo)致基質(zhì)誘導(dǎo)的化療耐藥的發(fā)展。巨噬細(xì)胞中的IL-6和TNF-α通過NF-κB和STAT3信號通路誘導(dǎo)PD-1/程序性死亡配體-1 (PD-L1)，而胃癌細(xì)胞中PD-L1水平升高可促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖。故IL-6、TNF-α和PD-L1可能是胃癌治療的有吸引力的靶點。

5.肺癌

TNF-α在肺癌中作為腫瘤抑制因子或啟動因子。TNF-α在體內(nèi)CD8 T細(xì)胞介導(dǎo)的肺癌細(xì)胞清除中發(fā)揮重要作用；IL-4受體在肺癌中也有表達(dá)，IL-4受體靶向藥物對肺癌細(xì)胞有較高的細(xì)胞毒性。故IL-4細(xì)胞被認(rèn)為是治療肺癌的新途徑。

6.前列腺癌

IL-30在前列腺癌干細(xì)胞(PCSLC)中的過表達(dá)促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展，IL-30還通過CXCR5/CXCL13軸和通過CXCR4/CXCL12軸的肺轉(zhuǎn)移增加，在PCSLC向淋巴結(jié)和骨髓的擴散中發(fā)揮關(guān)鍵作用；TGF-β1在前列腺癌進(jìn)展中表現(xiàn)出雙重功能。在早期，它作為癌癥生長抑制劑，而在晚期，它促進(jìn)癌癥的發(fā)展；IL-6促進(jìn)癌細(xì)胞增殖和存活，影響前列腺癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。此外，IL-6的升高可能有助于TGF-β的轉(zhuǎn)化，從而發(fā)揮前列腺癌啟動子的作用。

總之，急性炎癥反應(yīng)有助于TME的抗腫瘤免疫。在腫瘤進(jìn)展過程中，炎性細(xì)胞因子如IL-6、IL-17促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，多種細(xì)胞因子可在免疫細(xì)胞抗腫瘤反應(yīng)中發(fā)揮拮抗作用；炎癥細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α (TNF-α)和IL-1b，可以影響轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，這些轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，從而使腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，這些炎癥細(xì)胞因子很有可能成為抗癌靶點。