老年癡呆可以預測了？引發(fā)老年性癡呆的新證據(jù)與提示

引發(fā)老年性癡呆的新證據(jù)與提示

----人體微生態(tài)失衡、飲食和生活方式與老年性癡呆均有關聯(lián)

作者 肖永良

中國營養(yǎng)學會科普專家團隊委員，甘肅省健康巡講專家，原蘭州大學公共衛(wèi)生學院兼職教授，研究生導師等。

[老年性癡呆讓全球科學家都為之頭疼？2017年雞年春節(jié)過后，這一問題一直在我腦海中浮現(xiàn)，原因很簡單，我的老同學、老戰(zhàn)友和家鄉(xiāng)父老們關心咨詢老年性癡呆的多起來了……。為此，我開始查資料做筆記，也算是預防老年性癡呆的開始吧。現(xiàn)將整理出的“引發(fā)老年性癡呆的新證據(jù)與提示”和大家分享。]

1.一個讓全球科學家都為之頭疼、嘆息的疾病--老年性癡呆（阿爾茲海默癥）。

隨著全球人口老齡化程度的加劇，老年性癡呆，一個讓全球科學家都為之頭疼、嘆息的疾病。1906年德國醫(yī)生Alois Alzheimer發(fā)現(xiàn)該病，并以其名字命名為阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD)。AD臨床表現(xiàn)為記憶能力減退，持續(xù)性認知能力下降以及運動障礙等，并伴隨有一系列精神病癥狀。非常頑固難治，迄今尚未找到治愈該病的有效方法，致殘、致死率極高，患者逐年增加，已經(jīng)成為繼心血管疾病、腫瘤和腦卒中之后的第4位殺手。目前的研究、醫(yī)療水平?jīng)]有辦法預防和治愈它，甚至沒有辦法減緩它的惡化，給社會和家庭都帶來了沉重的負擔，已經(jīng)成為嚴重的社會問題和威脅老年人生活質(zhì)量、生命健康的疾病。

AD是一種持續(xù)性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性智能障礙疾病，65歲以上老年人中AD發(fā)病率以每年0.5%的速度穩(wěn)定增加，85歲以上老年人則以每年8%的速度增長。數(shù)據(jù)顯示65歲以上患病率約為5%，85歲以上為20%，婦女患病率約3倍于男性；一般認為年齡每增加5年，患病率將增加1倍。從早期表現(xiàn)為短期的記憶力缺失開始，逐漸發(fā)展為大腦神經(jīng)細胞功能喪失，記憶力、判斷力、方位感、注意力和語言能力損傷，病人生活不能自理，并伴有嚴重影響社交、職業(yè)與生活功能的行為、人格等方面為主要特征的改變。由于絕大多數(shù)AD患者沒有獲得診斷，無法獲得長期有效的專人護理或治療，導致多數(shù)患者在5-10 年內(nèi)死亡。根據(jù)阿爾茨海默氏病國際(AD International)的2016年度報告，作為一種多發(fā)于中老年群體的神經(jīng)衰退性疾病，當前超過4700萬人口在忍受著AD的痛苦，預計2050年將達到1.31億。同時帶來了巨大的經(jīng)濟影響。AD給病人帶來痛苦，也給家庭和社會帶來了沉重的心理和經(jīng)濟負擔。這無疑意味著超萬億的治療護理費用需要投入。

多數(shù)人誤認為我國AD發(fā)病率低于西方國家，主要原因是人們一直認為記憶力衰退是人類衰老的一部分，不是疾病，也很少到醫(yī)院就診。我國一項大規(guī)模AD調(diào)查表明，其發(fā)病率與歐美發(fā)達國家相近，而且AD的發(fā)病率要明顯高于VD（血管性癡呆）。

AD發(fā)病原因機制十分復雜，當前認為，可引起AD的因素高達百余種，既有遺傳因素，又有后天的環(huán)境影響和誘發(fā)等，發(fā)病機制還不是很清晰。按不同病因可將老年性癡呆大致分為5類。①變性病性癡呆，如阿爾茨海默病、路易體癡呆、帕金森病癡呆、額顳葉癡呆等；②血管性癡呆(Vascular Dementia, VD)；③代謝障礙性癡呆；④感染相關性癡呆，如神經(jīng)梅毒、艾滋病、朊蛋白病等；⑤物質(zhì)中毒性癡呆等；約80%以上的老年性癡呆患者為AD和VD兩類。

隨著研究的深入，這5類AD原因都指向腦神經(jīng)組織的病理性改變?yōu)橹鞯慕Y(jié)局，即β淀粉樣蛋白沉積形成的細胞外老年斑、TDP-43和Tau異常蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)細胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)，確認這三種蛋白質(zhì)以及神經(jīng)元丟失伴膠質(zhì)細胞增生改變等在AD中發(fā)揮著重要作用，是AD主要的病理診斷特征。但是，引起TDP-43、淀粉樣蛋白病斑和Tau蛋白錯誤折疊病理性改變的源頭又在何方?

2. 引發(fā)老年性癡呆的新證據(jù)

提示：阿爾茨海默氏癥的癥狀可以通過腸道微生物群轉(zhuǎn)移到健康的年輕生物體上，也就是說老年性癡呆患者的腸道菌群可以傳染給健康人群；人體微生態(tài)失衡可以作為AD診斷和治療的重要指標。

AD研究與治療領域發(fā)現(xiàn)了新的證據(jù)，認為，人體微生態(tài)失衡可以作為AD診斷和治療的重要指標（《Journal of Alzheimer's Disease，2016-03-08》）。最近（2023年10月18日），一篇發(fā)表在Brain的題為Microbiota from Alzheimer’s patients induce deficits in cognition and hippocampal neurogenesis的文章，首次證實了腸道微生物群在阿爾茨海默病中的因果作用，阿爾茨海默癥的癥狀可以通過腸道微生物群轉(zhuǎn)移到健康的年輕生物體上。微生態(tài)失衡與直接營養(yǎng)失衡關聯(lián)，微生態(tài)失衡導致病原微生物感染是一直被忽視的重要鏈條因素，為治療AD拓展了新的路徑。

飲食營養(yǎng)失衡導致微生態(tài)失衡可能是AD的致病因素之一。腸道菌群的基因組及相關生化反應影響宿主健康，包括代謝、免疫、發(fā)育及行為，而菌群失衡則會帶來相關疾?。凰拗髋c菌群的互作是通過菌群分泌的代謝產(chǎn)物進行的，代謝產(chǎn)物對宿主生理有顯著影響；免疫系統(tǒng)不斷巡視腸道微環(huán)境中的菌群代謝狀態(tài)及定殖狀態(tài)；菌群代謝產(chǎn)物對宿主免疫系統(tǒng)有重要調(diào)節(jié)作用。綜合各類研究成果，歸納研究者關于膳食營養(yǎng)失衡導致微生態(tài)失衡與AD的相關證據(jù)如下。

2.1 飲食和生活方式與AD的相關證據(jù)

2.1.1腸道菌群會影響小膠質(zhì)細胞的生長

提示:均衡膳食對大腦健康的重要性。

多項研究表明，大腦小膠質(zhì)細胞在帕金森氏癥及AD等疾病中扮演重要角色。2017年01月的《自然神經(jīng)科學》報道，小膠質(zhì)細胞具有修復受損腦組織的特殊功能，被稱為“腦內(nèi)醫(yī)生”。德國弗賴堡大學研究人員首次發(fā)現(xiàn)，實驗鼠腸道細菌可控制大腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞的成熟過程及其功能。

2.1.2便秘會引發(fā)AD。

提示:這些毒素長期蓄積體內(nèi)便是AD的隱患。

長期存在慢性便秘的老年人，正是罹患AD的高危人群。調(diào)查顯示，患便秘的概率升高，智力檢測分數(shù)隨著降低，AD便秘的概率要比普通老人高1.5倍。我國居民每100人中，約有6人經(jīng)常發(fā)生便秘，這一比例在60歲以上人群中上升到10%。

腸道里的細菌將蛋白質(zhì)分解以后形成的很多毒素就會隨著進入血液循環(huán)，當體內(nèi)積聚的毒素超過肝臟的解毒能力時，進入我們的大腦，損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)，最終導致老年人智力下降，甚至引發(fā)老年癡呆。

尤其是中老年人長期的慢性便秘，一定不能掉以輕心。人們都有這樣的體驗：肉吃的越多，大便就越臭。其原因是攝入了過多的蛋白質(zhì)，人體消化不了的蛋白質(zhì)就會被腸道中的大腸桿菌分解并產(chǎn)生3-甲基吲哚（糞臭素），還有吲哚、硫化氫、胺等等，這些物質(zhì)是大便發(fā)臭的原因。這些物質(zhì)統(tǒng)稱為糞便里的毒素。

2.1.3慢性病和不良生活方式會引發(fā)AD。

提示:糖尿病、高膽固醇與抽煙等可能會增加AD患病率；地中海式飲食、攝入葉酸、減少飲酒、保持大腦與身體健康，有助于降低AD患病風險。

美國國家衛(wèi)生研究院一項研究顯示，糖尿病、高膽固醇與抽煙等可能會增加AD患病率；地中海式飲食、攝入葉酸、減少飲酒、保持大腦與身體健康，似乎有助于降低AD風險。但是證據(jù)均不足以給出一個確定的答案。

2.1.4 鍛煉能將輕度認知功能障礙（MCI）與AD 患病風險降低 50%

提示:堅持鍛煉的人腦內(nèi)Aβ沉積更少。

一項（Scolosser2015 年）近兩年有關體育鍛煉對MCI患者的干預性RCT（隨機對照實驗）發(fā)現(xiàn)，不僅認知評分有改善，而且在sMRI（結(jié)構影像）、fMRI（功能影像）、腦脊液生物標志物等指標有所體現(xiàn)，還可增加機體保護性基因的翻譯表達，糾正糖尿病、睡眠障礙、抑郁等危險因素對認知的傷害。

另一項流行病學研究表明，堅持 6 個月以上的有氧運動能顯著增加腦內(nèi)海馬容積、改善記憶功能。AD 相關的腦脊液生物標志物與少動的生活方式有關，C-PIB PET顯像示 Aβ沉積更少。大量的動物實驗發(fā)現(xiàn)，體育鍛煉從多個機制保護大腦及認知，作用機制包括：神經(jīng)元活性增加、促進腦營養(yǎng)因子（如: BDNF）等的釋放、修復受損腦血管、降低應激/炎癥反應、減少 Aβ沉積等。

2.2人體微生態(tài)失衡與老年性癡呆的證據(jù)

提示：隨著研究的深入，已經(jīng)認識到人類的“細菌器官”-人體微生態(tài)系統(tǒng)的存在和其功能重要性，微生態(tài)系統(tǒng)的研究為人類健康長壽、防病治疾開辟了新途徑。

1991年，科學家首次在AD死者大腦里發(fā)現(xiàn)單純皰疹病毒1（HSV1），打開了人體微生態(tài)與AD相關聯(lián)的研究大門。
微生態(tài)失衡導致病原微生物感染可能是AD的致病因素之一，目前，有百余篇解析HSV1感染與AD關聯(lián)性的文獻報道，還發(fā)現(xiàn)AD患者的大腦樣本中革蘭氏陰性桿菌抗原的含量更高，包括肺炎衣原體、幽門螺旋桿菌、大腸桿菌、沙門氏菌和志賀氏菌等。動物研究表明，細菌LPS加上局部缺血/缺氧會增加β-淀粉樣蛋白，還會生成類似淀粉樣斑塊的聚合物。綜合目前各類研究成果，歸納微生態(tài)失衡與AD的相關證據(jù)如下。

2.2.1微生態(tài)失衡與AD的相關證據(jù)

2.2.1.1 AD患者的大腦中存在一些病原體，例如HSV1。當感染了HSV1病毒或者細菌后，老鼠或者細胞都出現(xiàn)β-淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白折疊的典型病理特征。β-淀粉樣前體蛋白（AβPP）會與HSV1直接互動。而抗病毒藥物能夠在體外試驗中，阻止HSV1導致異常Aβ和Tau蛋白的形成。根據(jù)血清檢測結(jié)果顯示，HSV感染與AD病毒加劇有關聯(lián)。

2.2.1.2 AD早期癥狀之一是嗅覺障礙。嗅覺神經(jīng)位于內(nèi)嗅皮層外側(cè)，是AD大腦神經(jīng)元出現(xiàn)損失的初始區(qū)域。研究推測，該區(qū)域可能是HSV1及其他病毒進入大腦開始侵染的最初位置，從而導致嗅覺出現(xiàn)問題。

2.2.1.3 阿爾茲海默癥病例特征中，一直存在炎癥反應。人類大腦中艾滋、孢疹等病毒感染的人類大腦都曾被發(fā)現(xiàn)與AD類似的病理特征。研究證實，臨床梅毒病例中，病理特征與幽門螺旋菌、梅毒相關聯(lián)。

2.2.1.4 AD與對照組相比，AD大腦中的脂多糖（LPS）和大腸桿菌K99菌鞭毛抗原蛋白含量更高。動物研究表明，細菌LPS加上局部缺血/缺氧會增加β-淀粉樣蛋白，還會生成類似淀粉樣斑塊的聚合物。

2.2.1.5 大多數(shù)老年人大腦中，都潛伏有病毒及其他一些微生物。盡管大多數(shù)一直處于休眠狀態(tài)，但是一旦壓力、免疫抑制等條件加劇后，它們會有“蘇醒”的可能。

2.2.1.6單純孢疹病毒性腦炎（HSE）會對控制記憶、認知和情感等功能的大腦區(qū)域產(chǎn)生損傷。這與阿爾茲海默癥的癥狀類似。

2.2.1.7參與免疫功能的APOE基因被證實與AD有關。全基因組關聯(lián)研究顯示，其他免疫系統(tǒng)組件，包括病毒受體基因，都有可能進一步發(fā)展為AD致病因子。

2.2.1.8靈長類動物、老鼠等模式動物都被發(fā)現(xiàn)阿爾茲海默癥傳播的病例。

雖然研究很多，但是依然不足以證實微生態(tài)失衡導致AD，而關于AD會通過微生物傳播的言論也難以令人信服。作者認為，微生態(tài)失衡所帶來的一系列感染問題，使人們對微生態(tài)與感染之間的關系提出了更高的理論認知需求。微生物通過血液進入大腦后，處于潛伏期。一旦受免疫力、壓力等內(nèi)外界環(huán)境激活后，它們會直接損傷腦細胞或者引發(fā)繼發(fā)性炎性反應，導致神經(jīng)元變性死亡。微生態(tài)失衡導致的感染在臨床非常普遍。感染、慢性疾病和抗菌藥物使用、放化療、器官移植、介入治療等多種先進醫(yī)療手段都會導致腸道微生態(tài)失衡。如，抗菌藥物在殺死致病菌的同時，也會殺死有益菌，可誘發(fā)腸道細菌易位，嚴重者發(fā)生腸源性感染，導致腸道微生態(tài)失衡。希望能有更多針對微生物感染與AD相關性的研究開展。

3.老年性癡呆的預防干預和治療

3.1老年性癡呆的預防和治療壞消息

提示:尋找具有治療作用的抗AD藥物成為當前藥物開發(fā)的熱點。

近年來，神經(jīng)生理、生化和藥理等方面的基礎研究不斷深入， AD藥物的研發(fā)取得了階段性進展，但大多還是集中在臨床前研究。輝瑞的Latrepirdine 和禮來的Semagacestat等幾個寄予厚望的三期臨床新藥相繼失敗，讓研究者們不得不重新審視研發(fā)AD藥物的策略，對AD發(fā)病機制的理解以及診斷的缺陷，都會影響藥物靶點的選擇及臨床方案的設計等。

目前AD一線治療藥物，如乙酰膽堿酶（AChE）抑制劑，只能緩解早期病人的認知障礙，提供適度的癥狀改善作用，無法阻止病情的進展。研究者認為，雖然無數(shù)研究都已調(diào)查了阿爾茨海默氏病的風險因素以及可能的療法，但研究知識存在很大缺口（Martha Daviglus，《神經(jīng)病學文獻》）。

3.2 老年性癡呆的預防和治療相關的好消息

3.2.1長期服用糖尿病藥物匹格列酮會降低AD的發(fā)病率

提示:AD可能與神經(jīng)炎癥有關。

德國開展的一項六年超過145,712名對象大規(guī)模針對60歲及以上沒有AD和其它AD的老年人研究顯示，AD患病風險的降低與服用匹格列酮密切相關,該藥物可抑制神經(jīng)炎癥。

3.2.2 定期的身體鍛煉有助于降低AD

提示:定期鍛煉有助于降低AD風險。

美國一項280名成人（平均年齡為81歲）研究發(fā)現(xiàn)，在中年時適度進行身體鍛煉的人患輕度認知障礙的風險顯著降低。在第二項1830名認知正常成人的鍛煉頻率與強度的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，在中晚年時期進行輕度身體鍛煉的人患輕度認知障礙的風險與中年時期進行劇烈運動以及晚年時期適度進行體育鍛煉的人一樣也有所降低。南弗洛里達大學的 Jerry D Edwards的一項在社區(qū)納入了 2832 名平均 73.6 歲的非癡呆居民的多中心 RCT 研究表明，接受10期以上系統(tǒng)訓練的老人癡呆風險甚至降低了48%。

3.2.3 生活方式干預可能改善中老年人的記憶和思維

提示:生活方式干預有助于健腦。

芬蘭一項兩年期隨機對照的臨床試驗表明，生活因素多重變化的結(jié)構化項目可以改善存在認知障礙和AD風險的老年人的記憶和思維。1,260名老年人，年齡從60歲至77歲不等，被劃分成兩組。其中一組接受營養(yǎng)指導、體育鍛煉、認知學習、社交活動以及心臟健康危險因素管理等干預，對照組只接受常規(guī)的健康建議。兩年之后，干預組在記憶與思維的各個方面明顯好于對照組。

美國一項對329名具有遺傳傾向或者存在AD家族病史，認知正常的中年人進行獨立研究發(fā)現(xiàn)，在中年時期參與心理刺激活動會有助于保護他們年老之后不會患上AD。研究發(fā)現(xiàn)，自述經(jīng)?；顒樱缱x書、參觀博物館，尤其是經(jīng)常玩智力和紙牌游戲，參與者在記憶和思維挑戰(zhàn)，如規(guī)劃、判斷和解決問題等方面往往獲得更高的測試分。他們與AD相關的幾個腦部區(qū)域的容量也更大。

3.2.4 遲發(fā)性高血壓可能保護人們遠離AD

提示:控制好血壓對AD的益處。

盡管中年時間患有高血壓可能提高人們患AD的風險，但是新的證據(jù)表明高血壓與老年癡呆癥風險之間的關聯(lián)可能隨著時間的推移出現(xiàn)變化，甚至有助于保護90歲及以上的老年人遠離老年癡呆癥。美國一項研究表明，對沒有得AD的625名老人進行了長達十年的追蹤調(diào)查，發(fā)現(xiàn)那些年齡在80-89歲之間的高血壓患者與沒有高血壓史的參與者相比，患有AD的風險明顯更低。而90歲及以上的高血壓患者的AD患病風險更低。

3.2.5 益生菌與阿爾茲海默氏癥患者的認知功能

提示：益生菌能夠明顯改善人類大腦的認知功能，為預防和治療AD帶來曙光。

首次發(fā)現(xiàn)了益生菌能夠改善人類大腦的認知功能，伊斯蘭阿薩德大學等機構的研究人員在Frontiers in Aging Neuroscience國際雜志上報告了他們的首次發(fā)現(xiàn)。這項臨床研究為期12周，共招募了年齡在60至95歲之間的患阿爾茲海默氏癥的男性和女性52名，進行了臨床隨機、雙盲研究，分為實驗組和對照組，實驗組每日攝入200 ml富含四種益生菌(分別是嗜酸乳桿菌、乳酸菌、酵母菌和雙岐桿菌，每種益生菌含量大約為4000億個）的牛奶，對照組攝入不含益生菌的牛奶。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實驗組MMSE調(diào)查問卷得分明顯升高了，從8.7分增加到了10.6分，對照組中個體的得分則從8.5分降低到了8.0分。盡管有益生菌治療組中得分增加并不明顯的個體，而且所有的患者依然保持著認識損傷的狀況，但該研究結(jié)果非常重要。研究者Mahmoud Salami教授表示，此前研究中發(fā)現(xiàn)益生菌療法能夠改善糖尿病大鼠大腦的受損空間學習和記憶力，本研究中首次在認知損傷的人類患者中發(fā)現(xiàn)益生菌添加劑或許能夠改善個體的認知功能?；谝嫔寞煼ɑ蛟S能夠降低阿爾茲海默氏癥患者機體血液中甘油三酯、極低密度脂蛋白和C反應蛋白的水平。

4.《2023年世界阿爾茨海默病報告》的新建議

報告進行了關鍵案例研究，重點關注降低失智癥風險，并就全世界失智癥風險因素的方式提供了真正全球性的見解。
主要建議如下：

4.1.在沒有可治愈或可普遍獲得的治療方法的情況下，減少風險仍然是防治失智癥的最可行和主動的方法。

4.2.正如一個復雜的問題很少有簡單的答案一樣，失智癥也沒有神奇的解決辦法。但是可以采取切實可行的步驟，無論大小，個人可以采取的減少風險的步驟，任何步驟都比不采取步驟要好。

4.3.盡可能健康飲食-食物多樣化，避免超加工食品。 有很多健康飲食的方法，個性化飲食結(jié)合當?shù)睾拓摀闷鸬氖澄?，適合你的需要是最好的。

4.4.運動-要創(chuàng)造性地運動，散步、騎自行車、太極拳、跳舞……都可以。

4.5.持續(xù)學習-挑戰(zhàn)你的大腦，無論是學習一門新語言，做填字游戲，唱歌…

4.6.注意心血管健康狀況和任何其他慢性疾病。

4.7.保持聯(lián)系-人類是社交動物，社交可以增進我們的大腦健康，減少抑郁和孤獨。

4.8.注意一般身體維護-檢查您的牙齒健康狀況，避免頭部受傷，確保獲得足夠的睡眠，不要吸煙或飲酒過量。

4.9.一個可能改變游戲規(guī)則的步驟是給有聽力損失的人使用助聽器，這不僅表明可以減緩認知能力下降，而且具有成本效益和可擴展性。

5.小結(jié)

AD領域還有很多難題：β-淀粉樣蛋白是否需要完全清除？導致記憶衰退、認知下降的“元兇”是什么？病毒細菌等感染是否導致AD？……這些謎題的解答勢必需要投入更多的精力和資金。無論是否自愿，我們都需要直面癡呆癥，平衡膳食，合理運動，心態(tài)平和，保持好的生活方式，把預防AD的關口前移再前移，因為患病人數(shù)一直在上漲。

參考文獻：

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