70年前，兩個(gè)年輕人做出劃時(shí)代的大發(fā)現(xiàn)，引領(lǐng)全球生命科學(xué)

導(dǎo)讀

今年是“DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)”發(fā)現(xiàn)的七十周年。1953年4月25日，兩個(gè)年輕人在知名期刊《自然》（Nature）上發(fā)表了一頁(yè)紙的論文，揭示了DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，一時(shí)間引起了廣泛的關(guān)注。此后，生物學(xué)研究正式邁入了分子時(shí)代，掀開了一個(gè)個(gè)劃時(shí)代的變革，并對(duì)藥物生產(chǎn)、作物品種改良、疾病的治療等方面均產(chǎn)生了重大影響。

今天，我們有幸邀請(qǐng)到冷泉港亞洲CEO季茂業(yè)博士。季博士曾在美國(guó)冷泉港實(shí)驗(yàn)室工作，與諾獎(jiǎng)得主詹姆斯·沃森交集頗多。2008年，季博士與沃森在蘇州成立了冷泉港亞洲，這也是冷泉港實(shí)驗(yàn)室在海外的唯一分支。如今，它已經(jīng)成為中國(guó)乃至東亞各國(guó)分子生物學(xué)家交流和學(xué)習(xí)的中心。

今天，我們就雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)以及它帶來的影響訪談季博士。

01 如何證明核酸是遺傳物質(zhì)？

葉水送：早在1869年，科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)了DNA分子。但直到上世紀(jì)三十至四十年代，科學(xué)界才認(rèn)定“核酸是生命的遺傳物質(zhì)”。您能簡(jiǎn)單講述一下DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)的歷程嗎？

季茂業(yè)：生命跟所有其他物質(zhì)有個(gè)不一樣的特征，那就是“代代相傳”。

生物學(xué)家、化學(xué)家、物理學(xué)家都會(huì)問這個(gè)問題：是什么物質(zhì)來支撐這個(gè)性狀？最終科學(xué)家發(fā)現(xiàn)組成生命的大分子有四種，第一種是蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)可以分解成二十個(gè)不同的氨基酸；第二種是脂類，就是脂肪；第三種是糖，能夠提供能量的糖；第四種就是核酸。哪一種物質(zhì)來支撐代代相傳，從分子的復(fù)雜層面來看，大家普遍認(rèn)為蛋白質(zhì)更有可能成為遺傳物質(zhì)。

但到1940年，越來越多的實(shí)驗(yàn)證實(shí)核酸可能才是遺傳物質(zhì)。其中最有名的一次實(shí)驗(yàn)是紐約洛克菲勒大學(xué)艾弗里（Oswald Avery）的一個(gè)實(shí)驗(yàn)，他發(fā)現(xiàn)一個(gè)肺炎球菌（Pneumococcus）的核酸物質(zhì)中融入毒性以后，進(jìn)入到另一個(gè)沒有毒性的肺炎球菌中可以使這個(gè)肺炎球菌變成有毒性的。這個(gè)實(shí)驗(yàn)非常有力地暗示了“DNA是遺傳物質(zhì)”。

最終證明了“核酸是遺傳物質(zhì)”的實(shí)驗(yàn)則是瑪莎·蔡斯（Matha Chase）實(shí)驗(yàn)。這個(gè)實(shí)驗(yàn)是在冷泉港做的，在生化史里面非常有名，實(shí)驗(yàn)的要點(diǎn)是通過同位素來標(biāo)記病毒。病毒的結(jié)構(gòu)是一個(gè)蛋白質(zhì)殼包裹著核酸，瑪莎·蔡斯實(shí)驗(yàn)非常巧妙地用不同的同位素標(biāo)記了外蛋白殼和里面的核酸。這個(gè)實(shí)驗(yàn)也最終證明了“核酸是遺傳物質(zhì)而不是蛋白質(zhì)”。

02 沃森對(duì)DNA感興趣的緣起

葉水送：為什么當(dāng)時(shí)沃森選擇去歐洲從事DNA結(jié)構(gòu)的研究？

季茂業(yè)：二十世紀(jì)五十年代，信息傳播比較滯后，研究成果發(fā)表一般都要到半年之后才能被人知道。沃森（Watson）當(dāng)時(shí)經(jīng)常去冷泉港，因?yàn)榈乩碇悖茉缇椭肋z傳物質(zhì)是DNA。所以他當(dāng)時(shí)認(rèn)為，只要知道核酸的分子結(jié)構(gòu)，基因的結(jié)構(gòu)問題就會(huì)水落石出。博士畢業(yè)之后，沃森目的明確地表示要去研究“DNA的分子結(jié)構(gòu)”，所以，他就從美國(guó)去了歐洲。

當(dāng)時(shí)要研究分子結(jié)構(gòu)要用到一個(gè)技術(shù)——X光衍射技術(shù)。X衍射技術(shù)的原理用光照射高度提純的DNA或者蛋白以后，它會(huì)反射形成感光，膠片上可以得到顯影。通過顯影的圖像就可以反推分子結(jié)構(gòu)是什么樣的。

當(dāng)時(shí)歐洲的X光衍射技術(shù)做的很好，尤其是劍橋大學(xué)的卡文迪許實(shí)驗(yàn)室（Cavendish Laboratory），實(shí)驗(yàn)室的主任勞倫斯·布拉格因?yàn)檫@項(xiàng)技術(shù)獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。當(dāng)時(shí)歐洲很多研究機(jī)構(gòu)用這項(xiàng)技術(shù)來研究生物大分子、蛋白質(zhì)等，特別是英國(guó)劍橋大學(xué)。

勞倫斯·布拉格

在美國(guó)，當(dāng)時(shí)沒有什么實(shí)驗(yàn)室做這方面的工作。所以，沃森一畢業(yè)之后就到歐洲去了。他走了“彎路”，先到了哥本哈根，后來發(fā)現(xiàn)那里不是他要去的地方，待了半年之后就去劍橋了。

葉水送：沃森從一開始就對(duì)DNA的結(jié)構(gòu)非常感興趣嗎？

季茂業(yè)：沃森對(duì)DNA分子結(jié)構(gòu)感興趣的原因在于他已經(jīng)知道核酸才是遺傳物質(zhì)。所以他在美國(guó)博士畢業(yè)之后就決定要去了解清楚DNA的分子結(jié)構(gòu)。把DNA的分子結(jié)構(gòu)了解清楚之后，基因的結(jié)構(gòu)就會(huì)非常簡(jiǎn)單、清楚了。

沃森繪畫DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)草圖

其實(shí)對(duì)科學(xué)家來說，最重要的不是資金、技術(shù)等問題，而是問一個(gè)所謂的“重要問題”。沃森他們當(dāng)時(shí)問的問題就是，如何解決這個(gè)問題（發(fā)現(xiàn)DNA的結(jié)構(gòu)）？實(shí)際上，當(dāng)時(shí)技術(shù)已經(jīng)成熟了，往下走幾步就能解決DNA結(jié)構(gòu)問題。但是當(dāng)時(shí)知道問這個(gè)問題的人其實(shí)并不多。

03 沃森和克里克的貢獻(xiàn)

葉水送：在DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)上，詹姆斯·沃森、弗朗西斯·克里克以及羅莎琳德·富蘭克林等人的貢獻(xiàn)分別是什么？

季茂業(yè)：作為學(xué)遺傳分子生物學(xué)的后輩，沃森、克里克、羅莎琳德·富蘭克林、莫里斯·威爾金斯、艾弗雷，包括萊納斯·鮑林這些人，全是我們的科學(xué)前輩。他們做的貢獻(xiàn)我覺得都是非常重要的。但是對(duì)于當(dāng)時(shí)的事件我也有我自己的判斷。這些判斷有沃森給我的信息、也有我自己專業(yè)上的判斷。我認(rèn)為針對(duì)DNA雙螺旋這一個(gè)提法，有點(diǎn)把DNA分子過于簡(jiǎn)單化了。雙螺旋這個(gè)問題至少有三個(gè)重要的點(diǎn)。

從左到右：克里克、沃森、威爾金斯

富蘭克林

第一點(diǎn)，DNA是雙螺旋，這是它的化學(xué)結(jié)構(gòu)，突破學(xué)意義上的形狀——雙螺旋；

第二點(diǎn)，實(shí)際上它不僅僅是雙螺旋，它是肩負(fù)著代代相傳遺傳物質(zhì)、遺傳信息載體的功能。而其他所有的生物大分子、生物物質(zhì)都不具有代代相傳這一功能。所以，DNA是一個(gè)信息載體。

除了雙螺旋的外形，信息編碼也很重要。信息編碼里面有A、T、G、C配對(duì)，雙鏈信息互補(bǔ)，知道了一條鏈的信息之后，第二條鏈自然而然就很清楚；

第三點(diǎn)，A、T、G、C的配對(duì)從幾何學(xué)上來說不會(huì)影響整個(gè)外觀。當(dāng)時(shí)，只有沃森和克里克把這三點(diǎn)完全清楚地說出來了。

而且更重要的是，DNA是一個(gè)遺傳物質(zhì)，它肩負(fù)著代代相傳的功能，肩負(fù)著如何把A、T、G、C排列組合的信息密碼復(fù)制出來并傳到下一代的功能。就這點(diǎn)來說，沃森作為一名生物學(xué)家自然而然會(huì)想到這些問題。但如果只是把DNA當(dāng)作一個(gè)化學(xué)結(jié)構(gòu)，那并沒有真正的解決整個(gè)問題，里邊的信息編碼更重要。

我再說一些細(xì)節(jié)，沃森他們?cè)?953年2月就已經(jīng)知道雙螺旋結(jié)構(gòu)了，但是并沒有完成整個(gè)工作。

直到2月28日早上10點(diǎn)左右，沃森在他自己的公寓里用硬紙板剪出模型，把A、T、G、C化學(xué)結(jié)構(gòu)拼出來了。他發(fā)現(xiàn)A、T配對(duì)和G、C配對(duì)的形狀是一模一樣的，不會(huì)使這個(gè)雙螺旋的形狀一邊鼓出來或者凹進(jìn)去。那個(gè)時(shí)候他就發(fā)現(xiàn)了堿基配對(duì)原理。

十點(diǎn)之后克里克就來了，沃森就給克里克看，“我發(fā)現(xiàn)了這個(gè)原理”！當(dāng)時(shí)克里克非常興奮。到那一刻為止，雙螺旋結(jié)構(gòu)才算完成。他們兩個(gè)有一段很有名的歷史，那天克里克到劍橋的老鷹酒吧吃飯的時(shí)候，高聲宣布：“我發(fā)現(xiàn)了生命的秘密”！

04 與雙螺旋失之交臂

季茂業(yè)：還有一個(gè)細(xì)節(jié)，這篇文章（1953年的論文）的署名是沃森在前、克里克在后。而且這個(gè)模型在科學(xué)界也稱為是“沃森-克里克模型”。為什么沃森的名字在前，克里克的名字在后？原因在于克里克做的工作是看到羅莎琳德·富蘭克林那張照片之后，推斷DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，而沃森做的工作則是發(fā)現(xiàn)堿基配對(duì)，事實(shí)上堿基配對(duì)更重要。

而羅莎琳德·富蘭克林和加州理工學(xué)院的萊納斯·鮑林，他們只把DNA當(dāng)成化學(xué)問題。沃森他們看了鮑林發(fā)的文章以后，發(fā)現(xiàn)鮑林提出“DNA是三螺旋”，他們立馬就覺得這是錯(cuò)的。因?yàn)閷?duì)他們來說，DNA里邊信息如何拷貝、復(fù)制，如何開合有度，這個(gè)問題是非常重要的。如果他們提出的結(jié)構(gòu)沒法開合有度，使基因密碼拷貝復(fù)制的話，那肯定是錯(cuò)的。

鮑林提出三螺旋就非常好地說明了“DNA是生命科學(xué)里具有非常獨(dú)特功能的分子”，如果沒有生物學(xué)家參與的話，光靠物理學(xué)家和化學(xué)家需要摸索很長(zhǎng)時(shí)間。因?yàn)樗麄儾粫?huì)去考慮這么一個(gè)遺傳信息排列組合、開合有度、隨時(shí)要進(jìn)行拷貝復(fù)制的功能。沃森也跟我說過，羅莎琳德·富蘭克林是一個(gè)純粹的化學(xué)家、物理學(xué)家，她的學(xué)術(shù)風(fēng)格非常嚴(yán)謹(jǐn)，非常拒絕去臆測(cè)數(shù)據(jù)，她要讓數(shù)據(jù)“說話”，數(shù)據(jù)沒“說話”的時(shí)候，她不會(huì)去猜測(cè)這是什么東西。我覺得這是沃森、克里克跟富蘭克林最大的區(qū)別。

沃森、克里克他們知道要“帶著答案去找問題”。沃森很早就知道DNA是遺傳物質(zhì)，但直到2月28日上午，沃森單獨(dú)完成了A、T、G、C的拼圖，且沒有破壞雙螺旋外觀和整體性，他們才完成了DNA結(jié)構(gòu)研究的工作。

葉水送：我們?cè)賮砹囊涣母惶m克林的貢獻(xiàn)，她在1951年1月做出了DNA X射線衍射圖。也有研究者說，當(dāng)時(shí)她已經(jīng)知道DNA是雙螺旋。但她是一個(gè)化學(xué)家，這是不是意味著她對(duì)DNA結(jié)構(gòu)的意義并不是特別了解？

季茂業(yè)：威爾金斯和沃森、克里克他們共享了1962年的諾貝爾獎(jiǎng)，關(guān)于那張照片（51號(hào)照片）和那些歷史的細(xì)節(jié)，主要是威爾金斯和富蘭克林是同事，他們之間有很大的矛盾。沃森到倫敦去的時(shí)候，是威爾金斯給沃森看的這張照片。

51號(hào)照片

在2010年從蘇州飛到北京的飛機(jī)上，沃森親口跟我透露了一個(gè)細(xì)節(jié)，他說“51號(hào)照片”放在富蘭克林的抽屜里面“至少有八個(gè)月”！沃森跟我說，他覺得非?！癮mazing”，這么重要的一個(gè)照片竟然在富蘭克林的抽屜里面八個(gè)月沒有任何動(dòng)靜，也沒有任何后續(xù)的工作。

如果沃森跟我說的是真的，那憑借這一點(diǎn)我可以推斷說，富蘭克林至少當(dāng)時(shí)沒有意識(shí)到這張照片的重要性，或者她認(rèn)為這張照片還不夠完美。富蘭克林發(fā)表的文章是在1953年沃森他們發(fā)表文章的“催促”下，才和威爾金斯他們?cè)谀且黄陔s志上發(fā)表了文章，之前富蘭克林一直都沒有動(dòng)靜，富蘭克林研究小組當(dāng)時(shí)放棄了DNA作為螺旋的問題。

05 雙螺旋發(fā)現(xiàn)者身份有爭(zhēng)議嗎？

葉水送：您跟沃森交流非常密切，不知道他跟您談到當(dāng)年的這段往事是怎么說的？

季茂業(yè)：現(xiàn)在網(wǎng)絡(luò)上，無論在中國(guó)也好西方也好，形成了一種為富蘭克林“鳴冤叫屈”的聲音。但是我覺得這沒有真正地就事論事，我認(rèn)為可能需要對(duì)DNA、化學(xué)、生物學(xué)有一個(gè)非常深厚的專業(yè)背景才能深刻地理解這個(gè)問題。很多人為富蘭克林叫冤是覺得，上世紀(jì)五十年代的社會(huì)環(huán)境下，女性處于弱勢(shì)地位，我非常能體會(huì)理解。

但事實(shí)上，沃森和克里克當(dāng)時(shí)也是屬于弱勢(shì)群體，可能國(guó)內(nèi)很多人對(duì)這一點(diǎn)不理解，他們認(rèn)為美國(guó)人到英國(guó)、歐洲去，就是非常傲慢的態(tài)度，事實(shí)上根本不是這么回事。沃森的家庭背景并不是大富大貴的那種，他本人也不是出身名校，到英國(guó)去，他某種程度上是要“夾著尾巴做人”的。沃森到英國(guó)去的時(shí)候窮得叮當(dāng)響，是靠美國(guó)自然科學(xué)基金委給他提供了幾個(gè)月的獎(jiǎng)學(xué)金，他才能留在英國(guó)卡文迪許實(shí)驗(yàn)室，和克里克“混”過幾個(gè)月。

當(dāng)時(shí)在社會(huì)醫(yī)學(xué)意義和科學(xué)層面上來說，他需要“夾著尾巴做人”。在實(shí)驗(yàn)室里，他們兩個(gè)經(jīng)常被實(shí)驗(yàn)室的主任威廉·勞倫斯·布拉格訓(xùn)斥，克里克在二戰(zhàn)結(jié)束后從物理學(xué)轉(zhuǎn)到生物學(xué)做血紅蛋白研究，也沒有任何的成果。之前研究流體的粘稠度和流動(dòng)力學(xué)也都無疾而終。

一個(gè)是三十六歲的老年博士生，一個(gè)年輕、邊緣的鄉(xiāng)下窮小子，他們兩個(gè)在卡文迪許實(shí)驗(yàn)室里也是被安排在走廊最末端的一個(gè)房間里，他們完全是弱勢(shì)群體。其實(shí)我覺得，現(xiàn)在有些社會(huì)人士會(huì)加一些自己的理解和臆測(cè)，好像沃森和克里克“欺負(fù)”了富蘭克林一樣。實(shí)際上，克里克跟富蘭克林的關(guān)系一直很好，即使4月25日那篇文章發(fā)布之后，他們關(guān)系依然很好。沃森跟富蘭克林的關(guān)系在后來也改善了，他們也能很客氣地相處。如果富蘭克林認(rèn)為兩個(gè)小伙子非常不厚道地“偷”了她的東西，那么這幾個(gè)人絕對(duì)不會(huì)保持這么友好的關(guān)系。

06 DNA 雙螺旋發(fā)現(xiàn)的意義

葉水送：您能評(píng)價(jià)一下這個(gè)結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)，以及對(duì)后面生命科學(xué)的發(fā)展有哪些貢獻(xiàn)嗎？比如基因工程、基因組學(xué)和基因編輯方面。

季茂業(yè)：我覺得DNA雙螺旋這個(gè)重大發(fā)現(xiàn)，在歷史上可以被稱為“defining moment”（轉(zhuǎn)折點(diǎn)），生物學(xué)從此成為了信息科學(xué)。

另外，就像克里克說的，他們發(fā)現(xiàn)了“生命的秘密”。我認(rèn)為DNA雙螺旋的發(fā)現(xiàn)使人類對(duì)生命本質(zhì)的理解升華到了一個(gè)前所未有的高度。我們的生命原來是由“語言”（基因語言）來編碼的，我覺得非常奇妙，至少我們這個(gè)星球上的所有生命，從病毒到細(xì)菌、植物、動(dòng)物，甚至萬物之靈——人，全是由同一種“語言”編寫的。地球上的生物完全高度統(tǒng)一起來了。我們是同一種“語言”寫出來的不同的作品。

達(dá)爾文的進(jìn)化論在當(dāng)時(shí)限于動(dòng)物界或者植物界，范圍沒有那么廣。雙螺旋發(fā)現(xiàn)的意義就在于，我們?nèi)祟悓?duì)生命的理解從此不一樣了。我們上升到了哲學(xué)高度，所有生命都是由同一種“語言”來寫的，之前我在接受一個(gè)采訪的時(shí)候我說過一句話，我們?nèi)嗽谀撤N程度上可以規(guī)劃成是行走的“字符串”，有三十億個(gè)密碼。你、我，世界上所有的人，都是由DNA序列來編成的。

所以，生命已經(jīng)可以上升到一個(gè)抽象的程度，這就是雙螺旋發(fā)現(xiàn)的重大意義。在技術(shù)層面、醫(yī)學(xué)層面、法醫(yī)層面、社會(huì)學(xué)習(xí)層面，雙螺旋對(duì)我們?nèi)祟惍?dāng)代社會(huì)的影響是非常深刻的，甚至是對(duì)美學(xué)、藝術(shù)，都在持續(xù)發(fā)揮影響。

本文為科普中國(guó)·星空計(jì)劃扶持作品

團(tuán)隊(duì)/作者：深究科學(xué)

審核：陶寧 中科院生物物理所 副研究員

出品：中國(guó)科協(xié)科普部

監(jiān)制：中國(guó)科學(xué)技術(shù)出版社有限公司、北京中科星河文化傳媒有限公司