胰腺癌被稱為“癌中之王”，由于早期沒有明顯的臨床癥狀，被發(fā)現(xiàn)時大多已是晚期。
在第25屆上海國際生物技術與醫(yī)藥研討會臨床需求驅動的創(chuàng)新藥物開發(fā)研討會上，上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院副院長沈柏用介紹，全世界患胰腺癌的人，擁有一年生存率的是20%以上，擁有五年生存率的是7%-10%。“如果我能讓患者延長生命，甚至一直活著，那將是一件多美好的事情?！?沈柏用說。
這種自我期許為他注入創(chuàng)新藥物研發(fā)的不竭動力。沈柏用團隊在胰腺癌治療領域已達到世界領先水平，其針對晚期患者的T細胞受體療法（TCR-T，T Cell Receptor T cell therapy）臨床試驗已正式開啟，這是中國首個胰腺癌免疫治療新研究，將為患者開辟新治療路徑。沈柏用表示，“我們一定能夠做出全世界最好的胰腺癌細胞治療，我相信這指日可待。”
攻克胰腺癌：從免疫治療轉向細胞治療
面對“癌癥之王”胰腺癌，人類顯得有些束手無策。
T淋巴細胞是免疫系統(tǒng)對抗癌癥的主要力量，人體的免疫系統(tǒng)可以識別并殺死癌細胞，但癌細胞有時能夠逃脫免疫系統(tǒng)的攻擊。這是因為癌細胞利用免疫檢查點來抑制T淋巴細胞的活性，從而減弱免疫系統(tǒng)對腫瘤的防御力。相對地，免疫檢查點的阻斷可以重新激活T細胞，幫助免疫系統(tǒng)清除癌細胞。
在眾多免疫檢查點中，PD-1是一個重要的靶點，在免疫治療中被廣泛應用，在多種癌癥治療中顯現(xiàn)良好效果。
然而，這種免疫治療的方式，在胰腺癌面前效果甚微。沈柏用團隊研究發(fā)現(xiàn)，PD-1有一些適應的胰腺癌患者，比如有較高的腫瘤突變負荷和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性，但是總體效果并不盡如人意?！按蠹沂煜さ腜D-1等靶向藥物治療在胰腺癌治療中效果并不好，因此我們將目光投向細胞治療?！鄙虬赜谜f。
“我們轉向具有‘導彈’功能的T細胞，它能夠識別癌細胞，進行專門的攻擊，這是它與PD-1最大的區(qū)別?！?/strong>
和PD-1等靶向藥物治療相比，沈柏用團隊研發(fā)的細胞治療的技術有了明顯的突破?！拔覀兺ㄟ^患者自身T細胞受體識別腫瘤，并進行腫瘤殺傷和清除。通過基因工程方法分離識別腫瘤的T細胞受體，并在體外將這些T細胞受體裝載在患者自身T淋巴細胞，制備成TCR-T細胞，可使患者自身的T淋巴細胞獲得識別自身腫瘤并殺傷腫瘤的能力?！鄙虬赜帽硎荆霸谝认侔┲委熤?，我們用這種技術成功地進入了臨床，目前的效果非常理想。”
瑕瑜互見，沈柏用坦言，目前的T細胞療法并不適合所有的胰腺癌患者。“PD-1是一個普適性的治療方法，目前采用T細胞療法的前提條件是患者符合我們研制的KRAS或/和TP53基因突變兩個亞型?！彼榻B，目前符合配型的患者約占胰腺癌患者總數的10%。“我們在不斷研制新的突變的點。隨著亞型范圍的擴大，能夠治療的患者比例會越來越高，我相信未來TCR-T一定能夠覆蓋大部分胰腺癌的突變亞型?！鄙虬赜贸錆M信心。
從基礎到臨床：我們能做什么？
“我們需要回答一些理論上的重大科學問題，比如說胰腺癌分子分型、為什么會生癌、癌細胞是怎么長起來的?！鄙虬赜脤A研究期待頗多，同時，作為一名臨床醫(yī)生，他也希望能突破目前治療的瓶頸。
胰腺癌治療中的一大瓶頸是早期診斷率低下。沈柏用說，胰腺的早期診斷率只有20%，絕大多數胰腺癌患者確診時已經是中晚期。然而，早期胰腺癌患者與晚期患者的五年生存率有顯著差別。面對如此兇險的“癌王”，早期診斷對胰腺癌的整體治療至關重要。
沈柏用介紹，胰腺癌的診斷標準通常有兩個：一個是影像學檢查，包括CT、磁共振、PET-CT等；另一個是檢查腫瘤指標CA19-9的升高。CA19-9是一種腫瘤生物標志物，血清中CA19-9的測定被廣泛應用于胰腺癌的鑒別診斷和病情監(jiān)測。在健康個體的血清中, CA19-9的濃度低，但當存在胰腺癌等惡性腫瘤時CA19-9濃度將升高。
但用這些傳統(tǒng)的方法來進行檢測，都落在了胰腺癌“警報”的身后。如果根據前者，能被影像學看見的腫瘤“已經很大了”；依靠后者，“CA19-9升高如果大于100U/ml，基本上就是胰腺癌。”
沈柏用和團隊試圖跑贏“癌王”，在“警報”拉響之前“報警”。通過自研試劑盒，他們嘗試比腫瘤指標更早發(fā)現(xiàn)癌癥。“只要有癌細胞，理論上就會有痕跡，我們目前抓住的痕跡是cfDNA甲基化?！毖褐杏坞x的DNA簡稱cfDNA（circulating free DNA），是指循環(huán)血液中的核酸類物質。cfDNA存在于人體的各種體液中，隨組織損傷、癌癥和炎癥反應等發(fā)生濃度變化。體內產生的cfDNA分子會被迅速降解，半衰期不到1小時或更短。外周血（即除骨髓以外的血液，是已經被造血器官釋放入循環(huán)系統(tǒng)參與循環(huán)的血）中cfDNA濃度大都小于100 ng/ml，平均值約為30 ng/ml。而在腫瘤患者體內，外周血 cfDNA濃度可高達到1000 ng/ml，平均值約為180 ng/ml。
“通過用試劑盒檢測外周血中癌細胞的濃度，我們可以在CA19-9升高前的3—6個月查出胰腺癌?！鄙虬赜谜f。
“把胰腺癌高危人群管理起來，對整體胰腺癌的早期診斷是非常有益的?！鄙虬赜谜f，“每年有3000到4000個胰腺患者到我們胰腺中心治療，我們有使命、有責任，從臨床需求出發(fā)改善胰腺癌的早診和治療。”
“中國的創(chuàng)新藥呼之欲出”
中國胰腺癌治療在全球范圍內取得了令人矚目的進展，成為“與美國并列的全球領先者”。在第25屆上海國際生物技術與醫(yī)藥研討會臨床需求驅動的創(chuàng)新藥物開發(fā)研討會上，沈柏用表示成功的因素是多方面的。
“首先，中國的整個研究基礎水平，已經跟世界最好水平不相上下了?！彼又治隽宋覈难芯糠諊?。
“中國政府大力支持創(chuàng)新驅動發(fā)展，從法律法規(guī)到政策支持，鼓勵科學家進行創(chuàng)新研究……一句話，國家對于醫(yī)學科研人員的專利保護、專利轉化（進一步規(guī)范）完全松綁了，我就是親歷者?！?/strong>
在沈柏用看來，這種良好的大環(huán)境，是其團隊取得現(xiàn)有成果的一個重要條件。另外，中國人口眾多，積累了大量的樣本，這為臨床研究提供了寶貴資源。相比其他國家，中國能夠擁有更多患者對象，為胰腺癌治療的研究和實踐提供了更廣闊的平臺。
“轉化醫(yī)學成果及生物醫(yī)藥產業(yè)發(fā)展”圓桌討論
在研討會的“轉化醫(yī)學成果及生物醫(yī)藥產業(yè)發(fā)展”圓桌討論環(huán)節(jié)，沈柏用呼吁“我希望社會各界都能來關注創(chuàng)新藥，包括資金的支持，這對整個新藥的研發(fā)是非常重要的。因為意義不僅僅在能夠產生多少銷售的回報，更是解決了整個疾病領域的一部分問題?！?/p>
“我覺得中國的創(chuàng)新藥呼之欲出。
在胰腺癌細胞治療領域，
我們目前在全球第一方陣中進行PK，
我們一定能夠做出
全世界最好的胰腺癌細胞治療，
我相信這指日可待?！?/strong>
沈柏用目光堅定地說。
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