人第23號染色體

人染色體

第二十三章

X染色體長155.271Mb，編碼849個基因（信息參考：Ensembl GRCh37，release 109 - Feb 2023 ?EMBL-EBI），基因密度約為5.47，屬C組，亞中著絲粒染色體（見圖23-1）。

人類男女之間遺傳信息的區(qū)別僅僅就是女性有2條X染色體，而男性僅1條X，但還有1條小小的Y染色體（第二十四章敘說）。雖然X染色體含有比Y染色體多十二倍的基因信息(849/72)，但男嬰女嬰的出生比例卻接近1：1，男嬰還略多一點。為什么X比Y多那么多基因，而在出生比例上卻不顯優(yōu)勢呢？原來女性的2條X中有一條X上的基因幾乎都處于失活狀態(tài)，這樣在基因計量上女嬰就沒有什么優(yōu)勢了。是父親給的X失活還是母親給的X失活，在胚胎形成的初期細胞中是隨機產(chǎn)生的，但后期由這些細胞分裂形成的細胞就保持那條親代失活的X染色體了，所以女性的X染色體在身體中是呈嵌合狀態(tài)的，某些組織細胞中失活的是父親來源的X，而另一些是母源的。如果女性生殖腺失活的X染色體上的基因是正常的，而有活性的X上基因有缺陷，那么她的孩子就有50%的可能繼承那條有基因缺陷的X而患病。如果這個女性生殖腺的細胞與其它體細胞是嵌合的，也就是說她生殖腺的細胞有活性的X染色體有缺陷但體細胞中有活性的X染色體卻是正常的，那么她表型正常但可以生伴有X缺陷的男孩（若是X隱性遺傳），若是伴X顯性遺傳的疾病，女孩癥狀會比男孩輕，因為女孩還有一條失活的X，它上面未失活的基因彌補了另一條有缺陷基因的功能。

正常女性的體細胞含有2條X染色體，其中一條失活，那么女性只需要一條X染色體就可以了嗎？不可以！女性失活的那條X染色體上還有少量逃逸失活的基因，它們對維持女性的正常臨床特征非常重要。若少了一條X染色體，絕大部分（95%）的胚胎會流產(chǎn)而被淘汰，極少數(shù)胚胎能僥幸存活出生。這樣的女嬰稱為Turner綜合征，又稱先天性卵巢發(fā)育不全綜合征，1938年Turner首先描述，1959年為Ford等證實，其核型為45，X。占自發(fā)流產(chǎn)中的18 % ～20 %，出生率為活產(chǎn)女嬰的1/5000。患者出生后與一般女嬰并無明顯區(qū)別，到8-10歲第二性征開始發(fā)育則顯示出比同齡女孩個子矮小，第二性征發(fā)育不好，總像長不大，原發(fā)閉經(jīng)，成年后不能生育。除核型為45，X 的女性屬Turner綜合征患者外，46條染色體包括一條正常X，還涉及另外一條X結(jié)構(gòu)異常（如環(huán)狀: 46，X，r(X)、等臂: 46，X， i(X)，易位:46，X，t(X;?)、部分缺失：46，X，del(X？) 等），這些女性也屬于Turner綜合征患者，只是臨床癥狀與45，X的患者略有不同，有的身高正常、有的還能生育，臨床特征介于正常女性與45，X女性之間，此外還有45，X/46，XX鑲嵌的患者同樣屬于Turner綜合征。

女性可以少一條X性染色體，那么又能否多一條X性染色體呢？答案是可以的，除容許一條X染色體有活性外，其余多的X染色體都必須失活，才能保證個體基因信息量偏差得不太離譜，否則個體在胚胎期就會被流產(chǎn)淘汰掉！ 47，XXX的女性在36歲之前，生育沒什么問題，少數(shù)個體會出現(xiàn)月經(jīng)減少，繼發(fā)性閉經(jīng) 或早絕經(jīng)等問題，這樣的女性在人群中至少占1/1000，稱超雌綜合征或X三體綜合征。

Xp21.2-21.1有一個Duchenne型肌營養(yǎng)不良（DMD）基因，它是目前已知的由最多堿基（2220382 bp）構(gòu)成的基因。

DMD是一種伴X連鎖隱性遺傳病，1868 法國醫(yī)生Duchenne首先描述了其臨床癥狀?；颊咄ǔ槟泻?，1-2歲蹣跚學(xué)步尚不明顯有什么癥狀與同齡孩子不同，其后正常孩子越走越穩(wěn)，會跑會跳，而該病患兒越走越不穩(wěn)，容易跌倒；四肢肌肉雖然無力，但小腿腓腸肌卻粗壯，四肢肌肉無力自近端向遠端緩慢進展，可累頭面部肌肉及心肌?；純簭钠教傻秸玖⑿枰D(zhuǎn)身體，呈四肢支撐地面狀，再通過后移支撐的雙手后才能完成站立姿勢。男性患病率為1/3500，女性患者罕見。隨著肌肉攣縮，脊柱彎曲畸形、關(guān)節(jié)畸形，多數(shù)患者在12歲左右需要坐輪椅，20歲左右出現(xiàn)咽喉及呼吸肌萎縮導(dǎo)致吞咽和呼吸困難，壽命一般不超過生育期。雖然基因編輯和干細胞治療已在臨床探索，但目前尚無良好的治療效果。有家族史或生育過DMD患兒的母親，產(chǎn)前檢測、三代試管嬰兒可以確保正常孩子的出生。

DMD基因以缺失突變?yōu)槎嘁姡蛉笔?dǎo)致肌細胞內(nèi)不能合成肌營養(yǎng)不良蛋白。同樣在DMD基因上的缺失突變，但因其缺失的范圍比較小，肌細胞內(nèi)尚能合成一定量的肌營養(yǎng)不良蛋白，導(dǎo)致患者臨床癥狀較輕，發(fā)病年齡也較晚，這類患者屬BMD，由德國醫(yī)生Becker在20世紀50年代發(fā)現(xiàn)并命名。BMD雖然與DMD是同一基因引起的疾病，具有DMD必有的特征，但發(fā)病較晚（5-20歲），病情進展緩慢，活過50歲不難，其發(fā)病率只有DMD的1/10。

脆性X綜合征是一種伴X連鎖的智力缺陷疾病，由Xq27.3上的FMR1基因突變引起。男性中發(fā)病率高，約為1/1250，有耳朵大、招風(fēng)耳臉長等面部特征；女性多為因攜帶一條FMR1基因突變的X而患病，但癥狀比男性輕，也可能表現(xiàn)卵巢早衰，發(fā)病率為1/2000。正常情況下FMR1基因第一個外顯子5’端 (CGG)重復(fù)次數(shù)在6-53次，若(CGG)重復(fù)次數(shù)超過55-230次，就可出現(xiàn)臨床癥狀， 而且由母親傳遞給后代時，(CGG)重復(fù)次數(shù)顯著增加，臨床癥狀也加重，而由父親傳遞給后代時，(CGG)重復(fù)次數(shù)并沒有明顯增加。因此根據(jù)家族史和系譜圖可了解后代發(fā)病風(fēng)險。(CGG)三個核苷酸重復(fù)次數(shù)的變動屬動態(tài)突變。

伴X連鎖隱性遺傳的甲型血友?。℉A），其致病基因F8定位于Xq28，是由于F8突變導(dǎo)致凝血因子ⅷ缺乏或功能障礙的疾病，臨床表現(xiàn)為出血，且有流血 不止的特點?；颊咄悄行?，且必定是由無癥狀的的致病基因攜帶者母親傳遞，男性患者的兒子必定健康無病，但女兒必定是致病基因的攜帶者，只有致病基因攜帶者的女性與男性患者婚配才可能生出女性患者。男性患者的發(fā)病率為1/5000 到1/10000，女性患者罕見。甲型血友病又稱皇室病，因16世紀英國女皇維多利亞的致病基因通過子女聯(lián)姻將該致病基因傳到歐洲諸多皇室而得名（見圖23-2）。

與甲型血友病相似的乙型血友病是由F9基因突變所致，F(xiàn)9基因定位在Xq27.1。乙型血友病發(fā)病率十萬分之一，比甲型血友病低很多，且臨床癥狀也輕。

伴X染色體遺傳相對常見的還有紅綠色盲、 葡萄糖6磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏癥、眼白化病、抗維生素D佝僂病或稱低磷酸鹽血癥性佝僂?。ò閄顯性遺傳）等。

待續(xù)