人第22號(hào)染色體

人染色體

第二十二章

22號(hào)染色體長(zhǎng)51.305Mb，編碼499個(gè)基因（信息參考：Ensembl GRCh37，release 109 - Feb 2023 ? EMBL-EBI），基因密度約為9.73，屬G組，近端著絲粒染色體（見圖22-1）。相比長(zhǎng)48.130Mb，編碼243個(gè)基因的第21號(hào)染色體，22既大于它，編碼的基因也比它多一倍還有余。在最初觀察到Down患兒有一額外的小染色體時(shí)，第一屆國(guó)際人類細(xì)胞遺傳學(xué)會(huì)還未舉行，肉眼的分辨能力也不夠精確，故就將它排在了第21位，因?yàn)?1三體是第一個(gè)被認(rèn)識(shí)的染色體病，已廣為大眾接受，所以在發(fā)現(xiàn)21號(hào)染色體比22號(hào)染色體小后，也沒有更改它們的位子。染色體編碼的基因多，意味著這條染色體對(duì)個(gè)體生存更重要，22號(hào)染色體比13，18號(hào)染色體編碼的基因都多（13號(hào)染色體編碼329個(gè)基因，18號(hào)染色體編碼289個(gè)基因），所以22號(hào)三體胚胎不能存活到出生，因此我們從沒見過22三體患兒。

22q11.23 的BCR斷裂易位形成的小染色體，就是著名的費(fèi)城染色體（見圖22-2）右邊箭頭所指，它是世界上唯一一個(gè)以城市名字命名的染色體，在普通光學(xué)顯微鏡下幾乎就是一個(gè)小黑點(diǎn)！

9q34的abl癌基因與22q11的bcr基因融合形成abl/bcr融和基因，產(chǎn)生了一種210千道爾頓的異常蛋白質(zhì)（P210），該異常蛋白表達(dá)的酪氨酸激酶活性特別高，這種高活性酪氨酸激酶在Ph+急性淋巴細(xì)胞白血病(Ph+ ALL)患者的白血病細(xì)胞中也可見。同樣是t(9；22)(q34；q11)，但在染色體斷裂區(qū)域剪接位點(diǎn)卻不同，Ph+ ALL形成的abl/bcr融和基因，產(chǎn)生的是一種190千道爾頓的異常蛋白質(zhì)（P190），但是格列衛(wèi)對(duì)Ph+ ALL患者仍然有效！

22q11.2的缺失與一系列發(fā)育缺陷(特別是DiGeorge綜合征、velocardiofacial綜合征、圓錐動(dòng)脈干異常面部綜合征和孤立的圓錐動(dòng)脈干心臟缺陷)相關(guān)，這些缺陷被歸類為首字母縮寫CATCH 22。1965年美國(guó)醫(yī)生Angelo DiGeorge首先描述并報(bào)道了該疾病的臨床特征。因患者常伴發(fā)心臟、腭部和顏面畸形，又俗稱“腭心面綜合征”。在新生兒中的發(fā)病率約為1/1000-4000，無性別差異。

DiGeorge綜合征又稱先天性無胸腺或發(fā)育不全，屬于原發(fā)性細(xì)胞免疫缺陷病。由于胚胎期第三、第四咽囊發(fā)育障礙，使胸腺和甲狀旁腺缺如或發(fā)育不全而引起先天性異常。患兒常伴其它先天性畸形。由于胎兒甲狀旁腺機(jī)能減退和低血鈣，新生兒出現(xiàn)手足搐搦癥，低血鈣癥傾向于生后1年內(nèi)緩解。患兒可表現(xiàn)出特殊面容，如唇腭裂、耳廓畸形、眼裂下斜、眼距寬、斜視、鼻畸形、上下頜骨發(fā)育不良、面部不對(duì)稱。常存在大血管異常，如法洛四聯(lián)癥和主動(dòng)脈弓右位。如新生兒期未死亡，生后3～4個(gè)月可發(fā)生各種嚴(yán)重的病毒、真菌如念珠菌和卡氏肺囊蟲感染。

22q11.2微缺失綜合征的診斷一方面依據(jù)上述臨床表現(xiàn)，如胸腺缺如、甲狀旁腺及T細(xì)胞功能異常等，特別是幾個(gè)主要表現(xiàn)的組合，確診可依靠細(xì)胞分子遺傳學(xué)檢測(cè)。常用的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)技術(shù)包括熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）技術(shù)；特異性22q11.2探針TUPLE1（見圖22-3紅色信號(hào)，綠色信號(hào)為22號(hào)染色體上的DNA片段，作為參照），主要檢測(cè)缺失。

與相對(duì)常見的22q11.2缺失相比， 22q11.2的重復(fù)更罕見，并導(dǎo)致一系列明顯的畸形和出生缺陷，稱為22q11.2重復(fù)綜合征（22q11.2 microduplicationsyndrome，MIM # 608363）。重復(fù)片段在1.5Mb-6.0Mb,涉及到TUPLE1、BCR、IGLL 1及RGL4等20余個(gè)基因。對(duì)這種重復(fù)的診斷通常需要通過熒光原位分析間期細(xì)胞雜交或染色體微陣列雜交(見圖22-4下部，重復(fù)的紅色信號(hào))。與22q11.2微缺失不同的是，22q11.2微重復(fù)大多數(shù)來源于表型正常的父母，新發(fā)變異較為少見。

2q11.2微重復(fù)綜合征患者表型呈高度異質(zhì)性，癥狀的嚴(yán)重程度可以從無任何表型或輕微癥狀到嚴(yán)重畸形。22q11.2微重復(fù)綜合征的表型通常輕微或不典型，故容易被漏診，但該病患者有其特定的表型，主要表現(xiàn)為頭面部畸形（上位眉毛、眼瞼下斜或伴下垂、輕度的小頜/宿頜、長(zhǎng)臉）、腭咽發(fā)育不全、腭裂、講話鼻音重、先天性心臟畸形、聽力障礙、腎生殖系統(tǒng)畸形、胸腺缺如、脾臟缺如、認(rèn)知障礙等。

待續(xù)