人第20號染色體

人染色體

第二十章

20號染色體長63.026Mb，編碼560個基因（信息參考：Ensembl GRCh37，release 109 - Feb 2023 ? EMBL-EBI），基因密度約為8.88，屬F組，近中著絲粒染色體。

20p12.2 有一JAG1基因，編碼的JAGGED1蛋白，JAGGED1蛋白的突變導致阿拉吉爾綜合征（Alagille綜合癥）。Alagille綜合征又名肝動脈-肝臟發(fā)育不良，患者具有前額突出，眼球深陷伴眼距中度增寬、尖下頜、鞍型鼻、并鼻前端肥大等表型特征，肝內膽汁淤積、周身皮膚瘙癢、心臟雜音、外周肺動脈狹窄、蝶形椎骨、腎臟異常等為本病的主要特征，屬常染色體顯性遺傳性（AR）疾病，發(fā)病率為1/70000。97%以上的患者是由JAGGED1基因突變或缺失所致，小于1%的患者是由Notch2基因突變所致。該綜合癥由Daniel Alagille等在1969年首次報道。

常染色體顯性遺傳性（AR）的Alagille綜合征，按1/70000發(fā)病計算，人群中攜帶者的頻率約為0.76%，沒有血緣關系的婚配，后代發(fā)病風險極低，但是姑表或姨表婚配，該病的發(fā)病風險會增加近8.3倍！

位于20q13.12的ADA 基因編碼一種酶：腺苷脫氨酶，該酶在嘌呤分解代謝途徑中催化腺苷水解為肌苷。ADA基因的各種突變可導致免疫功能缺陷：腺苷脫氨酶-嚴重聯合免疫缺陷病(ADA-SCID)。腺苷脫氨酶缺乏，細胞內脫氧腺苷會大量積累，然后導致淋巴細胞中毒死亡，T、B和NK淋巴細胞減少，因此缺乏體液和細胞免疫。本病患者自出生后不久即容易反復出現各種細菌性、霉菌性、病毒性或原蟲性感染癥狀，即使是極其輕微的感染也不能抵御，只適合生活在無菌罩里，故有氣泡孩子的稱呼。盡管經常被迫待在密閉的環(huán)境里，但仍然不可避免會被感染，患兒一般活不到成年。

1990年，ADA -SCID已被蛋白質療法（注射PEG-ADA）攻克了，但是它要求每月一次在臀部肌肉注射，既繁瑣、價格又昂貴，并且終生需維持治療。基因療法可以用正?；蛞淮涡蕴娲毕莸幕騺碇斡摬。粍谟酪莸亟鉀Q問題。

同年9月14日，美國醫(yī)學家W?F?安德森等人對一位名叫亞香提?德希瓦（Ashanthi DeSilva）、患ADA缺乏癥的4歲女孩進行了基因治療，它是世界上第一個基因治療成功的范例。女孩由于20q13.12的 ADA 基因有缺陷，自身不能生產ADA，先天性免疫功能不全，只能生活在無菌的隔離倉里。他們將這個女孩自己的外周血T淋巴細胞取出，進行體外培養(yǎng)，然后用逆轉錄病毒做載體，裝載正常ADA基因，并導入她的T淋巴細胞，當正常ADA基因重組到她的T淋巴細胞后，再將這種含有正常ADA基因的T淋巴細胞回輸到她體內（見圖20-2），這就是當時并不完美但令人興奮的基因治療（Gene Therapy）過程。

成功是立竿見影的！治療結束后檢測發(fā)現，她的免疫力雖未回復至正常水平，但她的白細胞數目增加了兩倍，她的免疫球蛋白數目大大提高，她的身體開始制造正常人四分之一的ADA蛋白。不能說完全是基因療法使她痊愈到能合成正常人四分之一的ADA蛋白，因為基因治療前她一直在接受PEG-ADA注射。但是，基因療法的確見效了。面對一些微小感染，亞香提已不再恐懼。起初，輸回的白細胞并不能一勞永逸改善她的免疫力，第一年她共接受了7次治療，同時也接受酶治療；第二年四次。在摸索治療的路上治療頻率越來越少。經過了3年的基因治療，患者體內50%的T淋巴細胞出現了新的ADA基因，并合成了腺苷酸脫氨酶，患者的免疫功能也得到了很好的修復，過上了正常人的生活。三十多年過去了，當年身患絕癥的小女孩經歷了求學、工作、結婚生子，已經健康的活到了35歲，成為了一名新聞記者、作家，過上了正常人一樣的生活。

自1990年亞香提?德希瓦（Ashanthi DeSilva）成為世界上第一個基因治療成功的典范后，世界范圍內有超過2000例基因療法的臨床實驗陸續(xù)開展。然而，1999年9月17日，18歲的亞利桑那男孩Jesse Gelsinger在美國賓州大學參加一項基因治療的臨床試驗時不幸去世。這是基因治療誕生近十年以來第一例死亡病例，受到了全世界的關注，隨后， 2003年一份來自倫敦和巴黎的報告聲稱，有五名接受基因治療的兒童被發(fā)現患上了白血病。接連的打擊讓基因療法的熱潮迅速冷靜下來。基因療法是治療遺傳病的最根本的方法，方向明確！前途光明！道路曲折！值得欣慰的是：今天基因治療已為大眾普遍接受。

待續(xù)