人第14號染色體

人染色體

第十四章

14號染色體長107.350Mb，編碼856個(gè)基因（信息參考：Ensembl GRCh37，release 109 - Feb 2023 ? EMBL-EBI），基因密度比值約為7.97，14號染色體大約含有60個(gè)與疾病相關(guān)的基因。

免疫球蛋白是人體的防御系統(tǒng)，它能識別外來抗原并啟動(dòng)免疫反應(yīng)。每個(gè)免疫球蛋白分子由兩條相同的重鏈和兩條相同的輕鏈組成；免疫球蛋白重鏈由位于14號染色體長臂3區(qū)2帶(14q32)的IgH基因編碼。

在B淋巴細(xì)胞發(fā)育過程中，IgH基因的斷裂以及與其伙伴基因的重排涉及淋巴系統(tǒng)的腫瘤發(fā)生。如前第八章所述的Burkitt淋巴瘤t(8;14)(q24;q32)，此外多發(fā)性骨髓瘤也常涉及14q32斷裂易位。

14q11位點(diǎn)的TCR受體基因（TCRα或TCRγ）斷裂易位與T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病(T-ALL)相關(guān)。

急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋcute Lymphoblastic Leukemia，ALL）是一種起源于淋巴細(xì)胞的B系或T系細(xì)胞在骨髓內(nèi)異常增生的惡性腫瘤。異常增生的原始細(xì)胞可在骨髓聚集并抑制正常造血功能，同時(shí)也可侵及骨髓外的組織，如腦膜、淋巴結(jié)、性腺、肝等。我國ALL發(fā)病率約為0.67/10萬。ALL兒童期（0～9歲）為發(fā)病高峰，可占兒童白血病的70%以上。ALL在成人中占成人白血病的20%左右。大約80%的兒童和30%的成人能夠獲得長期無病生存，并且有治愈的可能。

在我國，14歲以下兒童死亡原因中惡性腫瘤排名第二。在所有兒童腫瘤中白血病占了1/3，其中95%是急性白血病，而急性淋巴細(xì)胞白血病的發(fā)病率占了急性白血病的75%。盡管治療水平大幅提升，現(xiàn)在急性淋巴細(xì)胞白血病五年總體生存率超過85%，但在復(fù)發(fā)或難治性的患兒中卻只有10%～20%。

2017年8月30日是腫瘤治療領(lǐng)域一個(gè)具有里程碑意義的日子。美國食品藥品監(jiān)督管理局宣布諾華公司的Kymriah成為全球首個(gè)被批準(zhǔn)用于兒童白血病的基因療法。Kymriah是一種CAR-T的免疫細(xì)胞療法。

CAR-T全稱是嵌合抗原受體（ChimericAntigen Receptor）T細(xì)胞免疫療法。CAR-T是利用患者自身的免疫細(xì)胞來攻擊癌細(xì)胞。先把患者自身血液中的T細(xì)胞分離出來，利用基因工程技術(shù)對細(xì)胞進(jìn)行重新“編程”，讓Ｔ細(xì)胞搭載一種能鎖定并攻擊癌細(xì)胞的特異性蛋白——即嵌合抗原受體（看作特異的鑰匙），或者叫做CAR（Kymriah是以將CD19嵌合抗原受體固定在T細(xì)胞上）。然后將CAR-T大量擴(kuò)增，數(shù)量足夠多后，再將這樣的CAR-T輸入體內(nèi)后去識別那個(gè)癌細(xì)胞（癌細(xì)胞上的特異位點(diǎn)可看作匹配那把特異鑰匙的鎖），鑰匙與鎖匹配后，T細(xì)胞就可以快速摧毀體內(nèi)的癌細(xì)胞（見圖14-1）。

在第一章提及到阿爾茲海默?。ˋD），由多基因或常染色體顯性遺傳導(dǎo)致；有的患者發(fā)病早（不到5%），發(fā)病年齡在40到60歲之間為早發(fā)；有的患者發(fā)病晚，遲發(fā)阿爾茲海默病多在60-65歲后發(fā)病，也有延續(xù)到75歲發(fā)病的；這與涉及的突變基因相關(guān)。

常染色體顯性遺傳的早發(fā)阿爾茲海默病患者20%～70%為14q24.2上早老素-1基因PSEN1突變，患者平均發(fā)病年齡在40歲左右。美國衛(wèi)生當(dāng)局2023年1月6日批準(zhǔn)了一種針對阿爾茨海默病的新藥（商品名：Leqembi），Leqembi中的活性成分是lecanemab，它靶向一種名為β淀粉樣蛋白的沉積。FDA的批準(zhǔn)基于該藥物的臨床試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)果顯示該藥物能減少淀粉樣斑塊。

待續(xù)