新冠免疫，男女有別

三年的新冠大流行，為我們系統(tǒng)觀察免疫系統(tǒng)對(duì)抗病毒時(shí)的性別差異創(chuàng)造了難得的機(jī)會(huì)。

撰文 | Catherine Offord

編譯 | XZ

全球新冠大流行到現(xiàn)在已持續(xù)近三年，在這場(chǎng)人類與病毒的戰(zhàn)爭(zhēng)中，男女之間對(duì)抗病毒的差異也逐漸清晰。早在2020年2月，也就是新冠大流行暴發(fā)的初期，研究人員就觀察到，盡管男性和女性感染新冠病毒的人數(shù)相接近，但男性似乎更有可能死于這種疾病[1]。

隨著新冠病毒病的病例不斷增長(zhǎng)，這種差異性的證據(jù)也不斷顯現(xiàn)。根據(jù)非洲人口與健康研究中心（APHRC）的數(shù)據(jù)顯示[2]，盡管世界各國(guó)對(duì)于新冠疫情的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)差異很大，但從整體來(lái)看，男性患者住院的可能性比女性患者高20%左右，并且一旦住院，男性更有可能需要重癥監(jiān)護(hù)，甚至可能死亡。

“性別不同導(dǎo)致免疫功能差異化”這個(gè)議題之前并不受人關(guān)注，但在過(guò)去幾年里，這一觀念已經(jīng)在研究界占據(jù)了一席之地。例如，對(duì)2003年SARS和2013-2014年MERS暴發(fā)數(shù)據(jù)的分析表明[3, 4]，男性患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)高于女性。然而另一方面，自身免疫疾病如紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，則在女性中更為普遍。這些疾病被認(rèn)為是由抗病毒免疫途徑的過(guò)度激活引起的，因此，免疫激活也就像硬幣一樣存在兩面性，有好也有壞。

二十多年來(lái)，霍普金斯大學(xué)彭博公共衛(wèi)生學(xué)院的生物學(xué)家Sabra Klein一直在研究病毒感染的免疫反應(yīng)，并表示新冠疫情正在幫助我們揭示傳染病生物學(xué)中的一個(gè)重要事實(shí)，即，病毒和其他病原體對(duì)女性和男性的影響是不相同的，前者具有兩條X染色體，而后者具有一條X染色體和一條Y染色體，這些差異的體現(xiàn)可能均需要從生物學(xué)角度來(lái)探索。

免疫反應(yīng)中的性別差異

早期，研究人員在研究哺乳動(dòng)物免疫系統(tǒng)時(shí)，發(fā)現(xiàn)雌性面對(duì)病毒感染時(shí)產(chǎn)生的免疫反應(yīng)往往高于雄性，這種差異在先天免疫反應(yīng)中尤為明顯。

德國(guó)漢堡Heinrich Pette研究所的免疫學(xué)家Marcus Altfeld的團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期專注于研究toll樣受體7（TLR7）。這是一種能識(shí)別并結(jié)合病毒單鏈RNA的蛋白質(zhì)，也是病毒入侵細(xì)胞的早期預(yù)警信號(hào)。早在2009年，當(dāng)時(shí)還在哈佛醫(yī)學(xué)院的Altfeld和他的同事們觀察到**[5]，當(dāng)面對(duì)少量艾滋病毒RNA的刺激時(shí)，女性中攜帶TLR7的漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞（pDC）產(chǎn)生的干擾素明顯多于男性；此外，與男性相比，女性中的中性粒細(xì)胞（具有吞噬作用）對(duì)I型干擾素（一種由免疫細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子）信號(hào)也更加敏感[6]**。

不僅如此，近幾年研究還發(fā)現(xiàn)，適應(yīng)性免疫也存在這種差異。例如， Klein用流感疫苗實(shí)驗(yàn)研究小鼠對(duì)免疫刺激的反應(yīng)[7]，發(fā)現(xiàn)雌鼠往往產(chǎn)生更高的中和抗體反應(yīng)。同時(shí)，也有多項(xiàng)研究[8]發(fā)現(xiàn)，女性（包括兒童和成人）的輔助性T細(xì)胞數(shù)量高于男性，這種細(xì)胞能夠促進(jìn)大量適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的激活。

Tips

先天免疫反應(yīng)，是指機(jī)體對(duì)進(jìn)入體內(nèi)的抗原物質(zhì)的一種無(wú)選擇性的排斥、清除功能。

適應(yīng)性免疫，又稱特異性免疫，是一種經(jīng)由與特定病原體接觸后，產(chǎn)生能識(shí)別并針對(duì)特定病原體啟動(dòng)的免疫反應(yīng)。

女性免疫反應(yīng)更強(qiáng)，可能有助于對(duì)抗體內(nèi)的病毒數(shù)量，例如在艾滋病毒感染后的頭幾年，女性的病毒載量往往比男性低得多。此外，接種流感、黃熱病、登革熱等其它病毒疫苗后，女性似乎比男性產(chǎn)生了更好的保護(hù)性抗體反應(yīng)[9]。但是，從健康角度來(lái)看，事情還有另一面：這種過(guò)度活躍的免疫反應(yīng)也可能使女性更容易患自身免疫性疾病。

面對(duì)新冠病毒時(shí)的免疫性別差異

在過(guò)去的一年中，許多醫(yī)學(xué)研究報(bào)告稱[10]，男性比女性更有可能死于由新型冠狀病毒引起的新冠病毒病。盡管各國(guó)的疾病統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)有很大差異，但從生物學(xué)角度看，出現(xiàn)這種免疫差異似乎也是合理的。

下面就一起來(lái)看下，在面對(duì)新冠病毒感染時(shí)，男女之間的免疫差異性體現(xiàn)在哪里。

病毒入侵

圖源：Scott Leighton

新冠病毒通過(guò)與人體細(xì)胞膜蛋白ACE2和TMPRSS2結(jié)合，從而進(jìn)入人體細(xì)胞。這兩種膜蛋白在男女中的表達(dá)有所差異，其中ACE2的表達(dá)可能被雌激素下調(diào)，而TMPRSS2卻能被雄激素上調(diào)，這種調(diào)控結(jié)果可能會(huì)導(dǎo)致男性存在更大的感染風(fēng)險(xiǎn)。

感染早期反應(yīng)

圖源：Scott Leighton

病毒進(jìn)入人體后被漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞（pDC）吞噬，之后病毒的RNA被細(xì)胞中的蛋白質(zhì)TLR7識(shí)別并結(jié)合，pDC細(xì)胞也隨之被激活，分泌抗病毒因子（干擾素）。由于TLR7是由X染色體編碼的，而女性有兩條X染色體，故女性產(chǎn)生的免疫反應(yīng)也更大；此外，女性的雌激素也可使pDC細(xì)胞等免疫細(xì)胞的活性增強(qiáng)。

先天免疫

圖源：Scott Leighton

在參與先天免疫的細(xì)胞中，如中性粒細(xì)胞，面對(duì)病毒感染時(shí)，女性比男性表現(xiàn)出更高的活性。這些細(xì)胞可以受到性激素的調(diào)節(jié)，與男性相比，女性的這些細(xì)胞可能具有更成熟的表型，能夠更好地應(yīng)對(duì)病毒感染。此外，其他免疫細(xì)胞，如自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）和巨噬細(xì)胞，也顯示出性別差異，這或許有助于解釋女性中出現(xiàn)更強(qiáng)免疫反應(yīng)的原因。

適應(yīng)性免疫

圖源：Scott Leighton

病毒進(jìn)入人體細(xì)胞之后，除了啟動(dòng)先天免疫之外，還會(huì)啟動(dòng)特異性免疫（適應(yīng)性免疫）。此時(shí)，被感染的細(xì)胞會(huì)將病毒抗原呈遞給T細(xì)胞和B細(xì)胞，引發(fā)T、B細(xì)胞免疫反應(yīng)。其中T細(xì)胞會(huì)分化為T(mén)H細(xì)胞（輔助性T細(xì)胞，可輔助激活B細(xì)胞）和CTL細(xì)胞（細(xì)胞毒性殺傷T細(xì)胞，殺傷受感染的細(xì)胞），而B(niǎo)細(xì)胞在TH細(xì)胞的輔助作用下，也會(huì)分化成漿細(xì)胞，從而產(chǎn)生針對(duì)病毒抗原的抗體。有研究表明[11]，在面對(duì)新冠病毒感染時(shí)，女性產(chǎn)生的抗體高于男性并且T細(xì)胞響應(yīng)也更強(qiáng)。

免疫性別差異是怎樣產(chǎn)生的？

近些年來(lái)，隨著對(duì)免疫性別差異的研究深入，科學(xué)家漸漸地將這種差異歸因于性激素濃度的變化，即，男性主要產(chǎn)生睪酮等雄性激素，女性主要產(chǎn)生雌激素和孕酮。

某些研究可以支持這一觀點(diǎn)。有人發(fā)現(xiàn)[12]，提前使用雌激素刺激細(xì)胞，可以降低細(xì)胞被艾滋病毒入侵的可能性。此外，與男性免疫細(xì)胞相比，女性中性粒細(xì)胞具有更成熟的表型，能更好地對(duì)干擾素刺激做出反應(yīng)，并且使用雌二醇（最普遍的雌激素類型）來(lái)處理未成熟的中性粒細(xì)胞，可將其表型推向成熟[6]。進(jìn)一步的證據(jù)則發(fā)現(xiàn)，女性絕經(jīng)后患某些疾病的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)發(fā)生變化[13]，例如，絕經(jīng)后婦女對(duì)流感疫苗的免疫反應(yīng)弱于絕經(jīng)前婦女。

類似的情況也發(fā)生在新冠病毒感染中。發(fā)表在medRxiv上的一項(xiàng)研究表明[14]，在相同年齡段中，絕經(jīng)后的女性比絕經(jīng)前的女性更容易被新冠病毒感染，并且可能引發(fā)更嚴(yán)重的癥狀；同時(shí)，研究還指出，45歲以下服用含雌激素避孕藥的女性比沒(méi)有服用此類避孕藥的女性其住院的可能性更低，這似乎意味著雌激素可能有助于女性免受病毒感染。

盡管激素可能起著重要作用，但男女之間最根本的差異還是性染色體不一樣。女性有兩條X染色體，一條X通常在發(fā)育早期被沉默或失活。但在2018年，圖盧茲INSERM病理生理學(xué)中心主任Jean-Charles Guery及其同事的研究發(fā)現(xiàn)[15]，位于X染色體上的TLR7基因在女性和患有克氏綜合征（XXY）的人中以某種方式逃脫了失活，這使得女性表達(dá)TLR7蛋白的能力強(qiáng)于男性，也就意味著女性在面對(duì)病毒感染時(shí)有更強(qiáng)的免疫反應(yīng)，但代價(jià)是患自身免疫行疾病的風(fēng)險(xiǎn)也更高。

為什么要研究免疫性別差異？

盡管新冠疫情推動(dòng)了免疫性別差異的研究，但仍存在一些爭(zhēng)議的地方。如預(yù)印本的一項(xiàng)研究表明[16]，在新型冠狀病毒感染中，抗體反應(yīng)的性別差異可能沒(méi)有其他流感病毒明顯。對(duì)300多名輕癥患者的血液測(cè)試表明，男性可能比女性產(chǎn)生更多的抗體來(lái)應(yīng)對(duì)病毒。這一結(jié)論似乎又與先前描述的情況相反，這讓一些研究人員開(kāi)始懷疑自己的結(jié)論。

情況到底是怎樣的？

事實(shí)上，免疫反應(yīng)的差異并不只是受性別影響，年齡似乎也起到一定作用。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）發(fā)起了一項(xiàng)研究[17]，試圖梳理年齡和性別等因素對(duì)新冠肺炎的影響，以及了解其他與性別有關(guān)的因素——如人的行為（吸煙、喝酒等）——和不同的健康狀況是否也會(huì)引發(fā)不同的新冠感染癥狀。

誠(chéng)然，每個(gè)人或多或少都會(huì)存在一些差異（不只是性別差異），在面對(duì)疾病或接受治療時(shí)，所引發(fā)的反應(yīng)也是有所不同的。當(dāng)前，大多數(shù)人都在談?wù)搨€(gè)性化治療，但迄今為止，沒(méi)有一種個(gè)性化治療在大多數(shù)傳染病的治療中取得進(jìn)展，更不用說(shuō)疫苗接種或其他預(yù)防策略了。

或許，將人群分為男性和女性，并優(yōu)化治療策略，才是個(gè)性化治療的開(kāi)端。因此，正確理解這些差異將是人類邁向精確醫(yī)療的關(guān)鍵一步。

參考文獻(xiàn)

[1] Mobaraki, K., Ahmadzadeh, J. Current epidemiological status of Middle East respiratory syndrome coronavirus in the world from 1.1.2017 to 17.1.2018: a cross-sectional study. BMC Infect Dis 19, 351 (2019).

[2] https://globalhealth5050.org/the-sex-gender-and-covid-19-project/

[3] J. Karlberg, D. S. Y. Chong, W. Y. Y. Lai, Do Men Have a Higher Case Fatality Rate of Severe Acute Respiratory Syndrome than Women Do?, American Journal of Epidemiology, Volume 159, Issue 3, 1 February 2004, Pages 229–231

[4] Alghamdi I, Hussain I, Almalki S, Alghamdi M, Alghamdi M, El-Sheemy M. The pattern of Middle East respiratory syndrome coronavirus in Saudi Arabia: a descriptive epidemiological analysis of data from the Saudi Ministry of Health. Int J Gen Med. 2014;7:417-423

[5] https://www.nature.com/articles/nm.2004

[6] https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2003603117

[7] Lorenzo, M. E., Hodgson, A., Robinson, D. P., Kaplan, J. B., Pekosz, A., & Klein, S. L. (2011). Antibody responses and cross protection against lethal influenza A viruses differ between the sexes in C57BL/6 mice. Vaccine, 29(49), 9246–9255.

[8] https://www.nature.com/articles/nri.2016.90

[9] Aaby, P., Benn, C.S., Flanagan, K.L. et al. The non-specific and sex-differential effects of vaccines. Nat Rev Immunol 20, 464–470 (2020).

[10] Takahashi, T., Ellingson, M.K., Wong, P. et al. Sex differences in immune responses that underlie COVID-19 disease outcomes. Nature 588, 315–320 (2020).

[11] 11. Wenham, C., Smith, J. & Morgan, R. COVID-19: the gendered impacts of the outbreak. Lancet 395, 846–848 (2020).

[12] Rodriguez-Garcia, M., Biswas, N., Patel, M. V., Barr, F. D., Crist, S. G., Ochsenbauer, C., Fahey, J. V., & Wira, C. R. (2013). Estradiol reduces susceptibility of CD4+ T cells and macrophages to HIV-infection. PloS one, 8(4), e62069.

[13] Potluri, T., Fink, A.L., Sylvia, K.E. et al. Age-associated changes in the impact of sex steroids on influenza vaccine responses in males and females. npj Vaccines 4, 29 (2019).

[14] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.07.30.20164921v3

[15] https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.aap8855

[16] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.11.12.20230466v1.full

[17] https://www.cancer.gov/research/key-initiatives/covid-19/coronavirus-research-initiatives/serological-sciences-network

本文經(jīng)授權(quán)編譯自the-scientist.com，原標(biāo)題為Sex Differences in Immune Responses to Viral Infection