我們的免疫系統(tǒng)為什么差別這么大？

出品：科普中國

作者：李娟

監(jiān)制：中國科普博覽

我們都知道，在面對同一種病毒感染時，不同的人受到的影響有所不同。有些人會產(chǎn)生抗體從容地消滅病毒，有些人則深受劇烈免疫反應(yīng)的侵?jǐn)_，甚至發(fā)展為需要重癥監(jiān)護的病人——這種差別與個體免疫系統(tǒng)的狀態(tài)密切相關(guān)，比如各類免疫細胞的活性差異、增殖能力差異等。

的確，在對抗病原體或察覺癌變細胞等方面，人們的免疫系統(tǒng)呈現(xiàn)出很大的不同，也就是我們常說的“抵抗力”的差異。那么，哪些因素造成了個體或群體免疫系統(tǒng)的差異呢？

環(huán)境和遺傳，共同驅(qū)動免疫差異

簡單來說，環(huán)境因素和遺傳因素共同塑造了人類免疫系統(tǒng)的多樣性。

圖1 人類免疫狀態(tài)的多樣性

（圖片來源：漢化自參考文獻[1]）

首先是環(huán)境因素對我們免疫系統(tǒng)多樣性的影響。

我們?nèi)粘５纳盍?xí)慣或所處的環(huán)境，如從飲食、是否吸煙、所在地的氣候、空氣質(zhì)量，到細菌病毒感染史、疫苗接種史、體內(nèi)共生的菌群狀況等因素，都屬于環(huán)境暴露。

另一個重要的驅(qū)動原因是遺傳因素。

遺傳因素是指與免疫相關(guān)的基因在人類漫長的進化過程中會發(fā)生突變，經(jīng)過世世代代的累積，在不同種族或個體中形成了多樣的免疫系統(tǒng)。

環(huán)境暴露與免疫多樣性

環(huán)境暴露有很多種途徑，接下來我們就從飲食、污染、菌群、病毒感染史這幾個方面來討論其對于免疫多樣性的影響。

飲食：充足的營養(yǎng)對健康的免疫功能至關(guān)重要。尤其是對兒童來說，嚴(yán)重的營養(yǎng)缺乏會導(dǎo)致免疫缺陷。有研究認(rèn)為，飲食可能是通過微生物群的變化、體重等因素的變化間接影響免疫反應(yīng)的。比如高鹽飲食、高脂飲食會在某種程度上影響正常免疫功能的發(fā)揮。

污染：生活中的食品污染和工業(yè)化學(xué)污染也會影響免疫系統(tǒng)。有臨床數(shù)據(jù)證實，空氣污染和工業(yè)化學(xué)事故與炎癥性疾病相關(guān)。另一個強有力的證據(jù)是吸煙。吸煙會導(dǎo)致炎癥，誘發(fā)自身免疫狀態(tài)的變化。吸煙者的血清免疫球蛋白總體水平降低，自然殺傷細胞（免疫細胞之一）的功能活性降低。

菌群：無論是環(huán)境中的微生物群，還是體內(nèi)的腸道菌群，我們?nèi)庋劭床坏剑鼈儏s在塑造人類免疫系統(tǒng)方面發(fā)揮著重要作用。比如，生命早期的農(nóng)場生活環(huán)境對哮喘發(fā)病有保護作用；腸道菌群與疾病的聯(lián)系也備受關(guān)注。有關(guān)腸道菌群對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)是近來的熱點研究之一。但也有學(xué)者認(rèn)為，菌群多樣性很大程度上可能是“旁觀者相關(guān)性”，它與免疫系統(tǒng)應(yīng)對致病因素的反應(yīng)同步發(fā)生。也就是說，腸道菌群的變化可能是多種影響因素整合作用的結(jié)果，是聯(lián)系直接致病因素與免疫系統(tǒng)變化的紐帶。

病毒感染史：人類與病毒共同進化的歷史已有數(shù)千年，在此期間，一些病毒已經(jīng)整合到我們的基因組中，而另一些病毒已經(jīng)建立了終身慢性感染。你敢相信嗎？廣泛的血清學(xué)分析表明，在任何給定的時間，一個人體內(nèi)都攜帶有大約10種不同病毒的抗體。人類不斷地被低毒力病毒再次感染，這種感染可誘發(fā)免疫反應(yīng)，也可引起免疫細胞比例和功能的適應(yīng)性變化。因此，病毒在遺傳和后天適應(yīng)性兩個層面參與了群體免疫多樣性的塑造。

遺傳與免疫多樣性

遺傳變異是形成免疫多樣性的重要驅(qū)動力。如今，現(xiàn)代技術(shù)的結(jié)合能讓我們更好地了解人類免疫多樣性的遺傳基礎(chǔ)。

在漫長的進化和遷徙過程中，發(fā)生在早期歐亞混血與現(xiàn)已滅絕的古人類(如尼安德特人或杰尼索夫人)之間的血統(tǒng)混合，或現(xiàn)代人類群體之間的血統(tǒng)混合，產(chǎn)生了能夠應(yīng)對病原體壓力的有利基因特征。

下圖（圖2）的研究選取了175位具有非洲或歐洲血統(tǒng)的普通健康人。研究發(fā)現(xiàn)，在抗細菌感染的基因調(diào)控反應(yīng)中，約9.3%的巨噬細胞表達基因表現(xiàn)出與祖先血統(tǒng)相關(guān)的差異。其中，非洲血統(tǒng)顯示更強的炎癥反應(yīng)和更少的細胞內(nèi)細菌增殖。研究者認(rèn)為，自然選擇促成的群體免疫差異有很大一部分受遺傳基因控制。

圖2 非洲和歐洲遺傳血統(tǒng)在原代巨噬細胞對活細菌感染反應(yīng)中的作用

（圖片來源：漢化自參考文獻[4]）

針對人類主要生活方式的轉(zhuǎn)變（例如從狩獵、采集到農(nóng)耕）以及既往流行病史的遺傳學(xué)研究，也能為人類免疫功能變化或免疫多樣性提供重要信息。

經(jīng)典的例子是：在瘧疾流行地區(qū)出現(xiàn)的降低瘧疾風(fēng)險的基因變異，在非洲人群中出現(xiàn)的抗非洲錐蟲病保護作用的等位基因。

另有新近研究表明，自身免疫疾?。愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和潰瘍性結(jié)腸炎）相關(guān)基因在人群間有著非常顯著的表達差異。在非洲裔美國人和歐洲裔美國人之間，自身免疫疾病的發(fā)病率或疾病嚴(yán)重程度有著很大不同。這也清晰地表明來自祖先的遺傳特征與免疫反應(yīng)差異的關(guān)聯(lián)。

除了上述環(huán)境和遺傳因素，年齡、性別也是驅(qū)動免疫多樣性的重要內(nèi)在因素。

年齡與免疫多樣性

年齡是免疫多樣性最強有力的驅(qū)動力之一。一個很常見的例子是：幼兒、老年人比青少年和正值壯年的人更容易生病。

在生命早期，抵御入侵病原體的第一道防線是先天免疫系統(tǒng)，涉及的細胞有中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞。在出生時，我們的先天免疫系統(tǒng)是不成熟的，這可能是因為胎兒需要適應(yīng)媽媽肚子里的環(huán)境，而且要避免發(fā)育過程中大量的應(yīng)激反應(yīng)。這也是剛出生的寶寶，尤其是早產(chǎn)兒更易受到細菌和病毒感染的原因。

步入老年之后，隨著年齡的增長，人體免疫系統(tǒng)也會逐漸發(fā)生變化，比如造血干細胞的活性降低，胸腺退化，抗病毒應(yīng)答減弱，免疫細胞譜系分化改變，白細胞耗損，發(fā)生遺傳突變的風(fēng)險也在逐漸增大。

因此，伴隨著免疫系統(tǒng)漸漸衰老，老年人在傳染病侵襲時抵抗能力也會下降。有些異常的免疫反應(yīng)會加重炎癥，也可能導(dǎo)致其他疾病。此外，免疫衰老還會導(dǎo)致潛伏病毒變得活躍，如我們熟知的水痘-帶狀皰疹病毒，它的活躍可能會引起帶狀皰疹和慢性神經(jīng)痛。

圖3 本圖以季節(jié)性流感或大流行流感的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，展示出在女性一生的7個階段中，其免疫系統(tǒng)應(yīng)對感染的反應(yīng)強度差異。（a）女性的7個生命階段。(b)季節(jié)性流感或大流行流感中每千人的死亡人數(shù)曲線。(c)針對流感的免疫應(yīng)答強度變化。

（圖片來源：漢化自參考文獻[5]）

未來，科學(xué)家仍需做大量工作才能弄清免疫系統(tǒng)的組成和功能在人的一生中到底是如何變化的。但很明顯，在我們討論到人類免疫多樣性時，年齡是一個重要因素。

性別與免疫多樣性

性別也是免疫系統(tǒng)功能差異的驅(qū)動因素之一。

多項研究表明，男性和女性在免疫應(yīng)答方面存在很大不同，使得他們對自身免疫性疾病、惡性腫瘤和傳染病的易感性不同，并影響疫苗接種的結(jié)果。

比如，80%的自身免疫性疾病發(fā)生于女性；男性死于惡性腫瘤的風(fēng)險幾乎是女性的兩倍；女性對季節(jié)性流感疫苗所產(chǎn)生的抗體反應(yīng)比男性強至少兩倍……

性別間的免疫差異反映在免疫細胞的數(shù)量及活性、細胞因子、基礎(chǔ)免疫球蛋白的水平等多方面（圖4）。

圖4 人類男性和女性生命過程中的免疫系統(tǒng)差異及變化。

（圖片來源：漢化自參考文獻[6]）

這些差異是遺傳、激素和環(huán)境綜合作用的結(jié)果，并隨年齡發(fā)生變化。目前的研究多集中在性染色體基因和性激素這兩個領(lǐng)域。

在性染色體基因方面，我們已經(jīng)知道X染色體上存在大量的免疫相關(guān)基因，這可以解釋許多與性別相關(guān)的免疫差異。

在性激素方面，性激素（雌激素、孕激素和雄激素）發(fā)揮著免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的作用。而且在許多不同的免疫細胞類型上（包括NK細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和T細胞）均存在甾體激素受體（這是一種蛋白質(zhì)，存在于激素的靶細胞上，并能與激素發(fā)生特異性結(jié)合），這些受體的密度、分布和類型的不同也是男女免疫功能差異的原因。

環(huán)境和遺傳，哪種因素影響更大？

在了解到環(huán)境與遺傳對免疫系統(tǒng)多樣性的影響之后，你或許會問，哪類因素對免疫多樣性的貢獻更大呢？

研究者通過比較同卵雙胞胎（幾乎共享所有基因）與異卵雙胞胎（共享約一半基因）身體中負責(zé)免疫的各種指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)人體免疫系統(tǒng)的許多重要差異是由不可遺傳的環(huán)境因素驅(qū)動的，這種差異隨著年齡的增長而變大。研究者認(rèn)為，健康的人體免疫系統(tǒng)會不斷適應(yīng)病原體、腸道菌群、營養(yǎng)成分等環(huán)境因素的變化，從而掩蓋了遺傳因素的影響。

如果將先天性免疫與適應(yīng)性免疫分開來看，研究則發(fā)現(xiàn)，個體適應(yīng)性免疫細胞參數(shù)主要受環(huán)境暴露驅(qū)動，而先天性免疫細胞參數(shù)則受遺傳變異的影響更大（圖5）。

圖5 個體免疫系統(tǒng)多樣性的來源。各類因素對適應(yīng)性免疫和先天免疫的影響大小不同。

圖片來源：漢化改編自參考文獻[9]

結(jié)語

綜上，人類的免疫組分及功能的發(fā)揮是動態(tài)變化的，有學(xué)者將其類比為感覺系統(tǒng)，因它們都需要對內(nèi)外刺激做出反應(yīng)。明確以上驅(qū)動因素是如何交織互作、塑造個體的免疫系統(tǒng)的，是免疫學(xué)研究的一項重大課題。

了解個體在免疫系統(tǒng)上的差異及其健康影響，能夠幫助判斷一個人是否易患免疫相關(guān)疾病，或者面對傳染病時的風(fēng)險系數(shù)。

如今，在免疫學(xué)分析技術(shù)及全基因組學(xué)技術(shù)的助力下，可以很方便地從人的血液或淋巴結(jié)中獲得免疫組分信息。然而，在剖析免疫系統(tǒng)多樣性的因果機理方面仍然存在諸多未知，我們靜待更多發(fā)現(xiàn)。

編輯：郭雅欣

參考文獻

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