伏天疫情也不消停，秋冬更要興風(fēng)作浪？

早在幾千年前，人類就注意到特定的季節(jié)會流行特定的病。是因為氣候/天氣？是因為人類的活動規(guī)律？還是因為免疫系統(tǒng)本身就時強(qiáng)時弱？這個古老的謎題迄今為止仍未解開。而且新冠肺炎（COVID-19）是否也表現(xiàn)出季節(jié)性特征，還需要時間給出答案。

撰文 | Idobon

2020年初，在一個流感高發(fā)的季節(jié)里，新型冠狀病毒也大肆蔓延開來，直至遍布全球。自疫情起，人們就企盼著新冠肺炎能像流感一樣，隨著氣溫回升而逐漸消失，二月份時，美國總統(tǒng)特朗普就反復(fù)提及一個理論，說等到四月天氣回暖，就能殺死新冠病毒。然而，時至今日，全美日增確診人數(shù)已經(jīng)超過了七萬。

在2500多年前，人類就已發(fā)現(xiàn)，有許多傳染病在特定的季節(jié)里更常見，例如流感往往高發(fā)于寒冷干燥的冬季。但疾病的季節(jié)性現(xiàn)象迄今也沒有得到很好的解釋。曼徹斯特大學(xué)的時間生物學(xué)家Andrew Loudon說，這個問題非常難研究，這是因為要驗證 “疾病的季節(jié)性假設(shè)”，可能需要兩三年的時間，在博士后期間只能做這一個實驗，對職業(yè)生涯相當(dāng)不利。更重要的是，這一領(lǐng)域充斥著各種混淆變量，研究者非常容易落入偽相關(guān)（spurious correlations）的陷阱。

2018年，哥倫比亞大學(xué)傳染病生態(tài)學(xué)家Micaela Martinez在PLOS Pathogens上發(fā)表了一項研究[1]，發(fā)現(xiàn)至少有68種傳染性疾病是季節(jié)性的，但它們的流行周期并不同步，且因流行地區(qū)不同而異：

除了熱帶地區(qū)，呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus, RSV）高發(fā)于冬季，水痘（chickenpox）高發(fā)于夏季。在美國，輪狀病毒（rotavirus）在西南部高發(fā)于每年十二月到一月，而在東北部則高發(fā)于四五月；生殖器皰疹（genital herpes）一到春夏就席卷全境，破傷風(fēng)（tetanus）則要等到盛夏；淋病（gonorrhea）進(jìn)入夏秋季就開始作妖，百日咳（pertussis）從六月到十月發(fā)病率更高。在中國，梅毒（syphilis）在冬季更易傳播，傷寒（typhoid）則在七月激增。在印度，丙肝（hepatitis C）在冬季最猖獗，而在埃及、中國和墨西哥，丙肝卻肆虐于春夏。尼日利亞的幾內(nèi)亞線蟲?。℅uinea worm disease）、拉沙熱（Lassa fever）和巴西的甲肝（hepatitis A）則與旱季有明顯的關(guān)聯(lián)。

下表是基于美國健康記錄數(shù)據(jù)整理而成，圓圈大小代表該疾病本月感染人數(shù)在年度感染人數(shù)中所占的比例。表中的數(shù)據(jù)很多是歷史數(shù)據(jù)，因為疫苗出現(xiàn)后，不少疾病的感染人數(shù)已經(jīng)非常少、甚至為零了。

傳染病日歷 The calendar of epidemics

來源 | https://www.sciencemag.org/news/2020/03/why-do-dozens-diseases-wax-and-wane-seasons-and-will-covid-19 （原圖可顯示詳細(xì)數(shù)據(jù)）

造成傳染病季節(jié)性流行的因素很多，最簡單直觀的是借助昆蟲傳播的疾病。例如，非洲昏睡?。ˋfrican sleeping sickness）、基孔肯雅熱（chikungunya）、登革熱（dengue）、河盲癥（river blindness）均是在雨季蚊蟲繁盛的時候流行。

然而，對于其他的傳染病來說，可能根本找不到周期，更別提弄清楚原因了。賓夕法尼亞大學(xué)的退休病毒學(xué)家Neal Nathanson說：“最不可思議的是，在同一地點的同一環(huán)境下，每個月你總能找到一種病毒會流行”。這意味著人類活動——比如學(xué)生返校、冬季居家不外出——不是造成傳染病流行的根本原因。這是因為，絕大多數(shù)病毒都是在兒童之間傳染，如果傳染的季節(jié)性完全是被人的行為影響的，那么絕大多數(shù)傳染病應(yīng)該是在同樣的月份流行。

Nathanson懷疑，比起人類活動，病毒在人體外的存活能力是一個更為重要的因素。有些病毒不僅有衣殼（capsid）包裹著遺傳物質(zhì)，外面還有一層脂質(zhì)構(gòu)成的包膜（envelope）。包膜能促進(jìn)病毒與宿主細(xì)胞的交互，幫助病毒躲避免疫系統(tǒng)的攻擊。然而，包膜也會給病毒帶來缺陷：有包膜的病毒更脆弱，在高溫、干旱的夏季更加難以存活。

2018年Scientific Reports上的一篇報道支持了Nathanson的假說。在近7年間采集的36000份病人的呼吸道樣本中，英國愛丁堡大學(xué)的病毒學(xué)家Sandeep Ramalingam采集了9種病毒，有些有包膜，有些沒有。經(jīng)分析，Ramalingam發(fā)現(xiàn)，其中有包膜的病毒具有相當(dāng)確定的季節(jié)性。

與流感病毒一樣，呼吸道合胞病毒和人類偏肺病毒（human metapneumovirus）都有包膜，都在冬季流行，一年中的出現(xiàn)時間都不超過4個月。而引發(fā)普通感冒的鼻病毒（rhinovirus）則沒有包膜，當(dāng)然，也不青睞冬季——呼吸道樣本顯示，鼻病毒在一年中84.7%的日子里都活躍著，而且每當(dāng)學(xué)生寒暑假結(jié)束返校的時候，就會流行開來。引起普通感冒的另一種常見病毒，腺病毒（adenoviruses），也沒有包膜，也是一年中活躍的時間超過半年。

Ramalingam的小組還研究了病毒量和每日天氣變化的關(guān)系。當(dāng)24小時內(nèi)相對濕度變化不超過25%時，流感病毒和呼吸道合胞病毒量最大；而當(dāng)濕度急劇變化時，脂質(zhì)包膜會變得更加脆弱，病毒量減少。

氣候地球物理學(xué)家Jeffrey Shaman則認(rèn)為，真正重要的是絕對濕度而非相對濕度。前者指的是單位體積空氣中的水蒸氣總含量，后者指的是空氣濕度接近飽和的程度。他與哈佛大學(xué)流行病學(xué)家Marc Lipsitch的合作研究指出，比起相對濕度和溫度，絕對濕度下降可以更清楚地解釋美國大陸的流感季為何在冬季——冬季的絕對濕度下降更厲害，因為冷空氣中包含的水蒸氣更少。

不過，我們現(xiàn)在還不知道，為什么有些病毒那么容易受絕對濕度的影響。滲透壓、蒸發(fā)速率和pH值都可能影響病毒衣殼的存活概率，但其作用機(jī)制是什么，暫時還沒有答案。

新冠病毒也有包膜，它會不會也在濕度上升的春夏季變得更為脆弱呢？不幸的是， SARS冠狀病毒和MERS冠狀病毒沒有給我們留下任何線索。2002年底，SARS猛烈暴發(fā)，隨后在第二年夏季銷聲匿跡。而MERS從駱駝傳染到人類，只在醫(yī)院有小規(guī)模暴發(fā)，但從未像新冠病毒病這樣廣泛傳播。這兩種病毒的傳播時間短、傳播范圍小，都不足以顯現(xiàn)出季節(jié)性周期。

相反，四種能引發(fā)普通感冒的人冠狀病毒則更能說明問題。愛丁堡大學(xué)分子生物學(xué)家Kate Templeton調(diào)查總結(jié)了2006-2009年間共11611份呼吸道樣本，發(fā)現(xiàn)其中有三種能引起典型的冬季流行病，而夏季幾乎檢測不到它們的存在。這三種冠狀病毒的行為表現(xiàn)與流感非常相似。

但這并不意味著新冠病毒亦是如此。新加坡現(xiàn)有超過4萬例的確診病例（三月份時僅有不到200例）；美國現(xiàn)在西南部各州，尤其是亞利桑那州，新冠疫情嚴(yán)重。這些都顯示，新冠病毒無疑可以在溫暖潮濕的環(huán)境中傳播。目前有兩個相反的結(jié)論：其一，縱觀中國大陸傳的疫情，覆蓋了19個省市自治區(qū)，從寒冷干燥到炎熱的地區(qū)，新冠病毒的傳播性并未減弱。其二，全球僅在溫度為5℃到11℃，相對濕度為47%到79%的地區(qū)內(nèi)，新冠病毒才能穩(wěn)定傳播[2]。這兩項研究結(jié)論是自相矛盾的。

總而言之，環(huán)境因素和人群免疫系統(tǒng)之間存在一個平衡。其他的冠狀病毒在人類社會中存在已久，一部分人群已經(jīng)有了抵抗力，這可能有助于阻止傳染病的蔓延，尤其是當(dāng)自然環(huán)境不利于病毒傳播的時候。但是，這種情況并不適用于新冠肺炎（COVID-19）。Martinez說，就算新冠病毒有季節(jié)性周期，就算它在春夏季變得不活躍了，只要有足夠多的易感人群聚集在一起，新冠病毒就能負(fù)隅頑抗相當(dāng)長時間。因此，當(dāng)特朗普頻繁宣稱疫情將在四月平息時（當(dāng)然現(xiàn)在我們都知道他被啪啪打臉了），許多研究人員都覺得這不靠譜。Lipsitch在他的博客中寫道：即使新冠病毒不那么活躍了，疫情真的減緩了，也不足以阻止病毒的傳播。

目前，大多數(shù)理論關(guān)注的都是病原體、環(huán)境和人類行為之間的關(guān)系，例如，流感在冬季盛行，可能是因為冬季的濕度低、溫度低、人群更易聚集、飲食變化和維生素D水平變化等等。但流行病學(xué)家Scott Dowell認(rèn)為，這些因素的解釋力都不夠充分。他在2001年發(fā)表過一篇廣為引用的論文[3]，提出了一個未經(jīng)驗證 “光照周期假說”：免疫系統(tǒng)對不同傳染病抵抗力的強(qiáng)弱隨季節(jié)而變化，這與人體接受的光照量有關(guān)。

Dowell的假說啟發(fā)了Martinez。她讓受試者在春分、夏至、秋分、冬至這四個時間點定時到診所來，評估這一天之中免疫系統(tǒng)的情況和其他生理變化。她并不期待免疫系統(tǒng)會表現(xiàn)出簡單的時間特征：比如冬天弱、夏天強(qiáng)。但是，通過計算免疫系統(tǒng)不同細(xì)胞的數(shù)量，評估血液中的代謝物和細(xì)胞因子，破譯糞便微生物組、測量激素水平，Martinez希望找到能夠“重構(gòu)”免疫系統(tǒng)的季節(jié)——換言之，這一特定的季節(jié)能讓某些細(xì)胞在特定位置變多，另一些細(xì)胞變少，從而影響人體對病原體的易感性。

動物研究支持“免疫系統(tǒng)隨季節(jié)起伏”的假說。荷蘭格羅寧根大學(xué)的鳥類學(xué)家Barbara Hall研究的是歐洲畫眉，他們在一年之中多次采集鳥兒的血樣，發(fā)現(xiàn)這些畫眉的免疫系統(tǒng)在夏季時要活躍一些，而秋季時則壓抑、平穩(wěn)一些，這可能是因為秋季的遷徙相當(dāng)耗能。

西弗吉尼亞大學(xué)內(nèi)分泌學(xué)家Randy Nelson則認(rèn)為，免疫系統(tǒng)的季節(jié)性起伏是由褪黑素所主導(dǎo)的 。松果體分泌的褪黑素不僅調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律，也調(diào)節(jié)季節(jié)性的“生物日歷”。黑夜變長，松果體就分泌更多的褪黑素?！凹?xì)胞會說：噢，我看到褪黑素多了點兒，我知道了，這是個冬夜?！盢elson用晝行性的西伯利亞倉鼠（注意，普通老鼠是夜行性的）做實驗，發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)褪黑素或者改變光照模式可以影響倉鼠的免疫反應(yīng)，影響的幅度竟然高達(dá)40%。

人類的免疫系統(tǒng)似乎也存在天生的晝夜節(jié)律。2016年，英國伯明翰大學(xué)曾在276名成人身上做了流感疫苗測試，隨機(jī)抽取一半人早晨注射，另一半人下午注射，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，早晨打疫苗的人產(chǎn)生的抗體反應(yīng)明顯要強(qiáng)烈一些[4]。

更神奇的是，同樣有證據(jù)表明人類免疫系統(tǒng)會隨季節(jié)而變化。2015年，劍橋大學(xué)的研究者采集了逾萬份來自歐洲、美國、岡比亞和澳大利亞的血樣和組織樣本，發(fā)現(xiàn)有大約4000個免疫相關(guān)的基因隨季節(jié)不同而表達(dá)不同。在一組德國樣本中，有近1/4的免疫基因在白細(xì)胞中的表達(dá)隨季節(jié)而變更。一些基因在人體處于南半球時是不表達(dá)的，而當(dāng)人來到北半球，它們就開啟表達(dá)，反之亦然[5]。

不過，這項研究的第一作者、免疫學(xué)家Xaquin Castro Dopico也在論文中指出，免疫系統(tǒng)的這些大規(guī)模的、籠統(tǒng)的改變到底是怎樣影響身體對抗病原體的，還不清楚。另外，有些變化可能是感染的結(jié)果，而非原因。雖然研究小組竭力排除了那些帶有急性傳染病的被試樣本，但不可避免地還是會混入一些。

更重要的是，免疫系統(tǒng)的季節(jié)性變化不足以解釋疾病的季節(jié)性特征——后者要復(fù)雜得多，也有更多的變數(shù)。正如Nathanson所言：這些傳染病壓根不同步。他懷疑，免疫系統(tǒng)的季節(jié)性變化不足以造成那么明顯的不同步。

Martinez的實驗已經(jīng)收集好了數(shù)據(jù)，尚未發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)存在季節(jié)性的證據(jù)。不過，她的確發(fā)現(xiàn)有一部分白細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中扮演著中心角色，在一天中的特定時間里，它們的反應(yīng)會更劇烈。不過，Martinez也深深地?fù)?dān)憂，人造光可能會破壞進(jìn)化賦予我們的晝夜節(jié)律，最終對疾病的易感性產(chǎn)生不可預(yù)測的影響。

Dowell在他那篇2001年發(fā)表的論文中建議，我們可以通過“自然實驗”（experiments of nature）來洞察那些影響疾病季節(jié)性的因素。例如，來自南北半球的人們在游輪上聚會、交往，他們所適應(yīng)的季節(jié)周期不同，但面臨著相同的病原體。在本次鉆石公主號的新冠疫情暴發(fā)事件中，研究人員可以考慮分析來自不同地區(qū)的乘客感染率，看它們是否相同。

雖然新冠疫情目前是全球的緊急事件，吸引了人們最多的關(guān)注，但是，研究各種傳染病為什么在一年中時而高發(fā)、時而熄火，同樣的重要。搞清楚這個問題，可以為我們防治新冠病毒病提供新的思路。理解所謂“季節(jié)性”，也能幫助我們監(jiān)測疾病，確定疫苗接種的時間?！凹偃缥覀兡芨闱宄鞘裁丛蜃屃鞲性谙募玖餍胁黄饋?，那比任何一款流感疫苗都有用多了?！盌owell說。

參考資料

[1] Martinez ME (2018) The calendar of epidemics: Seasonal cycles of infectious diseases. PLoS Pathog 14(11): e1007327. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1007327

[2] https://gvn.org/enhanced-model-for-monitoring-zones-of-increased-risk-of-covid-19-spread/

[3] Dowell S. F. (2001). Seasonal variation in host susceptibility and cycles of certain infectious diseases. Emerging infectious diseases, 7(3), 369–374. https://doi.org/10.3201/eid0703.010301

[4] Long, J. E., Drayson, M. T., Taylor, A. E., Toellner, K. M., Lord, J. M., & Phillips, A. C. (2016). Morning vaccination enhances antibody response over afternoon vaccination: A cluster-randomised trial. Vaccine, 34(24), 2679-2685.

[5] Dopico, X., Evangelou, M., Ferreira, R. et al. Widespread seasonal gene expression reveals annual differences in human immunity and physiology. Nat Commun 6, 7000 (2015). https://doi.org/10.1038/ncomms8000

本文主要參考來源：https://www.sciencemag.org/news/2020/03/why-do-dozens-diseases-wax-and-wane-seasons-and-will-covid-19