心衰本來就難治，利尿劑又出幺蛾子！抵抗怎么辦！專家有新法

中國(guó)心臟大會(huì)在北京召開，在本次大會(huì)上，來自南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院心內(nèi)科的許頂立教授以“心衰利尿劑抵抗發(fā)生機(jī)制及處理策略”為題做了精彩報(bào)告。

一、發(fā)生利尿劑抵抗的原因

左心衰竭的主要表現(xiàn)是肺循環(huán)淤血，右心衰竭的主要表現(xiàn)是體循環(huán)淤血。心衰患者常伴有水鈉潴留，而水鈉潴留是出現(xiàn)心衰癥狀的主要原因，所以利尿劑仍然是心衰治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。合理利用利尿劑是其他心衰治療藥物取得成功的關(guān)鍵因素之一。

在2016歐洲心衰指南推薦的HFrEF治療流程中，利尿劑占據(jù)了重要地位。

圖1 2016歐洲指南推薦的HFrEF治療流程

體液潴留會(huì)使患者預(yù)后惡化。靜脈淤血是導(dǎo)致急性心衰患者腎功能惡化的最主要原因，而腎功能惡化又可以反過來加重心衰，形成惡性循環(huán)。因此，迅速排除機(jī)體內(nèi)過多潴留的水鈉和降低體循環(huán)靜脈壓可能是防治心衰患者利尿劑抵抗的最重要方法和手段。

ADHERE研究發(fā)現(xiàn)，50%急性心衰患者住院期間的體重變化并不理想，這實(shí)際上反映出了很大比例的急性心衰患者存在利尿劑抵抗問題。心衰患者“利尿劑抵抗”和心腎綜合征的防治十分重要。2007年公布于《中華心血管病雜志》的文章指出，心衰進(jìn)展和惡化時(shí)常需要加大利尿劑劑量，最終再大劑量亦無反應(yīng)時(shí)，即出現(xiàn)利尿劑抵抗；2001年ACC/AHA聯(lián)合頒布的指南認(rèn)為，在急性心衰患者中，盡管利尿劑劑量遞增但仍無法充分控制水鈉潴留時(shí)被稱為利尿劑抵抗。

講者與其他數(shù)位專家于2015年發(fā)表在《中華心血管病雜志》的文章指出，不恰當(dāng)?shù)拇髣┝渴褂美騽﹦t會(huì)導(dǎo)致血容量不足，發(fā)生低血壓、腎功能不全和電解質(zhì)紊亂的風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)也是對(duì)利尿劑反應(yīng)減退的重要原因，在診斷利尿劑抵抗之前必須除外血容量不足。他們認(rèn)為發(fā)生利尿劑抵抗的可能原因包括：

? 閾藥物

? 制動(dòng)現(xiàn)象

? 利鈉反應(yīng)減弱或消失

? 利尿后鈉潴留或反跳

? 非甾體類抗炎藥

? 高鹽飲食

? 低鈉血癥

? 低蛋白血癥

? 腎功能受損

二、利尿劑抵抗者的藥物治療

1.增加袢利尿劑劑量

在使用常用劑量（如呋塞米20-40 mg/天）效果不佳時(shí)，可在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能和電解質(zhì)的情況下根據(jù)臨床情況增加利尿劑劑量，應(yīng)用過程中應(yīng)監(jiān)測(cè)尿量，并根據(jù)尿量和癥狀的改善調(diào)整劑量。

2.改變袢利尿劑應(yīng)用方式或藥物

1）利尿劑由口服改為靜脈注射；

2）靜脈持續(xù)和多次應(yīng)用可以避免因?yàn)槔騽舛认陆狄鸬拟c水重吸收；

3）更換或聯(lián)合應(yīng)用不同袢利尿劑。

3.糾正低氧、酸中毒、低鈉、低鉀等，尤其注意避免和糾正低血容量狀態(tài)

4.噻嗪類利尿劑可有效輔助袢利尿劑

噻嗪類利尿劑通常在應(yīng)用袢利尿劑前1小時(shí)給藥，這種方案可有效的克服利尿劑抵抗，但需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)體液狀態(tài)和血清電解質(zhì)。因?yàn)檫@種聯(lián)合應(yīng)用可引起嚴(yán)重血容量不足或電解質(zhì)紊亂，從而增加心律失常風(fēng)險(xiǎn)。

5.使用能產(chǎn)生利鈉效果劑量的醛固酮拮抗劑

這是克服利尿劑抵抗的另一種方法。雖然這些藥物屬于利尿劑，但其標(biāo)準(zhǔn)劑量對(duì)慢性心衰患者的利尿作用有限。較大劑量的螺內(nèi)酯可輔助袢利尿劑實(shí)現(xiàn)利鈉作用。由于這種方法的安全性數(shù)據(jù)有限，使用時(shí)需非常謹(jǐn)慎，并密切監(jiān)測(cè)容量狀態(tài)和電解質(zhì)，避免高血鉀。

6.改用或聯(lián)合血管加壓素2受體阻斷劑

托伐普坦臨床試驗(yàn)證明了其安全性及有效性，具有僅排水不利鈉的作用，對(duì)頑固性水腫或低鈉血癥者療效顯著。推薦用于心衰患者常規(guī)利尿劑利鈉效果不佳、有低鈉血癥或有腎功能損害傾向的患者，可顯著增加尿量和改善充血相關(guān)癥狀。

7.將高滲鹽水（HSS）或白蛋白與袢利尿劑短期混合應(yīng)用的積極結(jié)果

注意事項(xiàng)：

? 低容量HSS或白蛋白有益的假設(shè)機(jī)制包括改善神經(jīng)激素抑制和腎臟血流，從而恢復(fù)有效動(dòng)脈容量和增強(qiáng)利尿劑的反應(yīng)性；

? 然而，鑒于急性心衰患者機(jī)體總鈉量過多，使用這種抑制機(jī)體不良反應(yīng)和促進(jìn)利尿療效的治療方案還需更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?duì)照試驗(yàn)來驗(yàn)證。

8.小劑量奈西利肽、小劑量多巴胺分別與袢利尿劑聯(lián)合用藥的問題

早期研究表明，小劑量多巴胺增加穩(wěn)定性心衰患者的腎小球?yàn)V過率和腎血流量；急性心衰的腎臟優(yōu)化治療評(píng)估（ROSE-AHF）在急性心衰伴腎功能不全患者中對(duì)小劑量奈西利肽、小劑量多巴胺分別與袢利尿劑聯(lián)合用藥能否增加尿量和改善腎功能進(jìn)行了研究，但是整體結(jié)果為陰性。

9.利尿劑聯(lián)用

圖2 利尿劑聯(lián)用

1）無痛風(fēng)或重度高尿酸血癥患者：

第一步：袢利尿劑+醛固酮拮抗劑+噻嗪類利尿劑

第二步：袢利尿劑+醛固酮拮抗劑+噻嗪類利尿劑+芪藶強(qiáng)心膠囊（非低鈉血癥者）

第三步：袢利尿劑+醛固酮拮抗劑+噻嗪類利尿劑+托伐普坦（低鈉血癥患者）

第四步：加用新活素

2）有痛風(fēng)或重度高尿酸血癥患者：

第一步：袢利尿劑+醛固酮拮抗劑+芪藶強(qiáng)心膠囊

第二步：袢利尿劑+醛固酮拮抗劑+托伐普坦

第三步：加用新活素

第四步：可考慮加用噻嗪類利尿劑

除藥物治療以外，超濾成為了“利尿劑抵抗”心衰患者替代的治療手段；必須注意的是，血管內(nèi)血容量的移除率不能超過毛細(xì)血管再充盈率。無論是住院還是門診患者，反復(fù)超濾的獲益并不明確。指南推薦，超濾治療僅用于對(duì)初始藥物治療無反應(yīng)的患者（IIa類，證據(jù)級(jí)別B）。