過量飲酒的風(fēng)險將超乎你想象！美國科學(xué)家預(yù)估2040年將有超過100萬人死于酒精相關(guān)性肝病

中國古人云：

“何以解憂，唯有杜康?！?/p>

這句話真的對嗎？

現(xiàn)代科學(xué)告訴大家，這么做很可能不僅未能解憂，反而會引起一系列疾病，比如酒精性肝病、肝硬化、肝癌、甚至死亡……

2020年6月，最新一期的Lancet Public Health（IF: 16.292）聚焦了飲酒相關(guān)健康問題，其中一項研究為來自哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院、麻省總醫(yī)院和佐治亞州技術(shù)研究所Julien 等人的模型預(yù)測研究。

該研究通過構(gòu)建馬爾科夫多隊列時態(tài)轉(zhuǎn)移模型[multicohort state-transition (Markov) alcohol simulation model]，比較過量飲酒的不同干預(yù)模式，預(yù)測了1900至2016年間出生的人，到2040年酒精相關(guān)性肝病及其所致死亡的不同狀況。

此研究有何重要發(fā)現(xiàn)？研究發(fā)現(xiàn)：如不施加干預(yù)，即人群的過量飲酒率維持現(xiàn)狀，2019至2040年，將有超過100萬人死于酒精相關(guān)性肝??；

在中等強度的干預(yù)模式下，因酒精相關(guān)性肝病死亡的人數(shù)約為97萬，比不施加干預(yù)減少約3萬；

而高強度干預(yù)模式（如每年減少3.5%的過量飲酒率）下，因酒精相關(guān)性肝病死亡人數(shù)將下降至70萬，比維持現(xiàn)狀組減少約30%。

為什么要研究飲酒和酒精相關(guān)性肝??？在美國，酒精相關(guān)性肝病現(xiàn)已成為肝移植的主要適應(yīng)證。酒精相關(guān)性肝病不僅嚴重損害人類健康，同時也給患者和社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔(dān)。

2015年，一項針對全美范圍內(nèi)購買商業(yè)保險患者的研究發(fā)現(xiàn)，由酒精相關(guān)性肝病所致肝硬化帶來的直接醫(yī)療費用高達50億美元，平均每位患者在確診后第1年的診療費用超過4萬美元。

過量飲酒是造成酒精性肝病的主要原因。近幾十年來，美國民眾的飲酒情況不容樂觀，美國國家飲酒及相關(guān)疾病流行病學(xué)調(diào)查（NESARC）數(shù)據(jù)顯示， 2001至2012年，過量飲酒（high-risk drinking）和飲酒障礙（alcohol use disorder）的患病率在全人群中均呈上升趨勢，其中男性上升了16%，女性則上升了58%。

由于過量飲酒率的上升，可以預(yù)見未來一段時期內(nèi)，酒精相關(guān)性肝病引發(fā)的肝硬化等疾病的死亡風(fēng)險也將呈上升趨勢。

在人群健康相關(guān)研究中，通過現(xiàn)有數(shù)據(jù)或?qū)ｎ}調(diào)查數(shù)據(jù)，構(gòu)建風(fēng)險預(yù)測模型，已成為復(fù)雜疾病研究的重要課題。

該研究通過利用公共數(shù)據(jù)資源，對不同干預(yù)模式下疾病未來發(fā)生風(fēng)險進行預(yù)測，可以較好地展示致病因素的危害，為疾病防控策略和干預(yù)措施的制訂提供參考。

拒絕豪飲

如何構(gòu)建模型并預(yù)測？該研究應(yīng)用了馬爾科夫多隊列時態(tài)轉(zhuǎn)移模型來模擬出生于1900至2016年的過量飲酒者，在3種干預(yù)模式下（維持現(xiàn)狀、中度干預(yù)、高強度干預(yù)），酒精相關(guān)性肝病自然進展及發(fā)展為不同臨床結(jié)局的概率（截至2040年）。

模型中所需參數(shù)和不同健康狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率的設(shè)定主要參考了國家層面數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)以及一些已發(fā)表的文獻。這些數(shù)據(jù)庫包括：NESARC、國立酒精濫用和酒精中毒研究所（National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism）相關(guān)數(shù)據(jù)、美國國民死亡索引（US National Death Index）、國家生命統(tǒng)計系統(tǒng)（National Vital Statistics System）相關(guān)數(shù)據(jù)等。

該研究中的過量飲酒是指過去1年內(nèi)，每周至少有1次每天飲酒量超過推薦的每天飲酒量界值（男性酒精攝入為70 g/d，女性為56 g/d ）。

模型模擬的疾病自然進展過程如圖1所示。

圖1 酒精相關(guān)性肝病自然進展的多時態(tài)轉(zhuǎn)移模型。

方塊代表某人在某時點的特定健康狀態(tài)，根據(jù)其不同的狀態(tài)而選擇不同的疾病進展，不同狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率參考歷史數(shù)據(jù)在模型中進行設(shè)定。該研究設(shè)定由酒精相關(guān)性肝病進展為肝硬化的過程分為4步（F0-F4），分別為：無纖維化（no fibrosis）、無小葉間隔的門脈纖維化（portal fibrosis without septa）、伴少量小葉間隔的門脈纖維化（portal fibrosis with a few septa）、嚴重的間隔性纖維化（severe septal fibrosis）和代償性纖維化（compensated fibrosis）。肝硬化既可直接導(dǎo)致死亡，也可能進一步進展為肝癌后導(dǎo)致患者死亡。

為保證模型的準(zhǔn)確性，該研究應(yīng)用美國疾病預(yù)防控制中心（US CDC）的死亡相關(guān)數(shù)據(jù)（WONDER 數(shù)據(jù)庫）進行了模型的校準(zhǔn)。通過查詢第10版國際疾病分類目錄（ICD-10）對死因進行歸類。

另外，研究者在模型模擬中還考慮了不同性別和出生隊列過量飲酒人群的分布情況，數(shù)據(jù)來源為NESARC-III研究（該研究為2001年4月至2013年6月全美包括36309名成人的飲酒行為調(diào)查）已發(fā)表的數(shù)據(jù)。

主要發(fā)現(xiàn)干預(yù)模式一：維持現(xiàn)狀（即對照組）Status quo scenario是指沒有任何干預(yù)，根據(jù)NESARC-III研究中報告的不同性別和年齡段的過量飲酒率進行模型模擬。

在無任何干預(yù)，維持現(xiàn)有過量飲酒率的情況下，預(yù)計由于酒精相關(guān)性肝病所導(dǎo)致的年齡標(biāo)化死亡率將從2019年的8.23 /10萬人年上升至2040年的15.20 /10萬人年（比2019年增長84%）。

在女性中的增長更為顯著，預(yù)計由2019年的6.34 /10萬人年上升至2040年的12.59 /10萬人年（比2019年增長99%）。2019至2040年間可歸因于酒精相關(guān)性肝病的死亡人數(shù)預(yù)計為1 003 400，其中35%的死亡發(fā)生于55歲以下人群。

干預(yù)模式二：中等強度干預(yù) Moderate intervention scenario是指假設(shè)一種中等強度的干預(yù)措施，能夠使過量飲酒率降至NESARC報告中2001至2002年的水平，即過去20年觀察到的美國成年人群的最低飲酒水平。

在中等強度的干預(yù)模式下，預(yù)計酒精相關(guān)性肝病的年齡標(biāo)化死亡率將在2040年上升至14.49 /10萬人年，與2019年相比增加76%；2019至2040年間可歸因于酒精相關(guān)性肝病的死亡人數(shù)預(yù)計為968 100，比維持現(xiàn)狀組減少了35 300例的死亡（下降3.5%）。

干預(yù)模式三：高強度干預(yù) Strong intervention scenario是指假設(shè)一種高強度的干預(yù)措施，能夠使過量飲酒率以每年減少3.5%的幅度遞減。

在高強度干預(yù)模式下，酒精相關(guān)性肝病的年齡標(biāo)化死亡率預(yù)計在2024年達到峰值，即8.65/10萬人年，然后在2040年降至7.60/10萬人年。2019至2040年間可歸因于酒精相關(guān)性肝病的死亡人數(shù)預(yù)計為704 300，將比維持現(xiàn)狀組減少299 100例死亡（下降29.8%）。

在男性中下降幅度更大，死亡率將從2019年的10.11/10萬人年降至2040年的8.85/10萬人年（下降12.5%）。

以上3種模式的酒精性肝病所致死亡預(yù)測情況見圖2。

應(yīng)用模型預(yù)測的2019—2040年美國過量飲酒人群酒精性肝病所致年齡標(biāo)化死亡率和累積死亡人數(shù)

A.年度年齡標(biāo)化死亡率，實線為預(yù)測值，陰影部分為其95%置信區(qū)間

B.不同干預(yù)模式下的累積死亡人數(shù)，誤差線表示其95%置信區(qū)間

此外，研究者還對不同年齡組不同干預(yù)模式下的死亡人數(shù)和疾病負擔(dān)進行了估計，結(jié)果顯示，在強干預(yù)模式下25~54歲人群因酒精相關(guān)性肝病的死亡人數(shù)將比維持現(xiàn)狀組減少28%，而該組人群的死亡減少更能體現(xiàn)出疾病負擔(dān)的減少。

2019年，過量飲酒人群中由于酒精性肝病所致的傷殘調(diào)整生命年（DALY）約為726 500，如果維持現(xiàn)狀，這一數(shù)字在2040年將達到1 128 400，增幅為55%。維持現(xiàn)狀組2019—2040年的累積DALY預(yù)計為2100萬；在中等強度干預(yù)模式下，累積DALY略有減少，為2020萬（3.8%的減少幅度）；而高強度干預(yù)組的累積DALY減少幅度較大，預(yù)計降至1530萬，比維持現(xiàn)狀組預(yù)計減少27%（圖3-4）。

2019—2040年，預(yù)計美國不同年齡組的過量飲酒者在不同干預(yù)模式下酒精相關(guān)性肝病所致死亡人數(shù)

不同年份美國過量飲酒者在不同干預(yù)模式下的酒精性肝病所致傷殘調(diào)整生命年（DALY）預(yù)測結(jié)果

除此之外，研究者還對其他臨床結(jié)局指標(biāo)進行了預(yù)測，包括酒精性肝病所致肝硬化和肝細胞癌等?？傮w結(jié)論與前述相似，即高強度干預(yù)模式下的疾病發(fā)病率和疾病負擔(dān)較維持現(xiàn)狀組減少幅度較大，而中等強度干預(yù)模式的減少幅度不明顯（圖5）。

代償性肝硬化和肝細胞癌的年齡標(biāo)化發(fā)病率（每10萬人年）和累積發(fā)病人數(shù)（2019—2040）

研究價值鑒于過量飲酒在人群當(dāng)中居高不下的流行率，來自美國的這項模型預(yù)測研究為人們敲響了警鐘：如再不進行強有力的干預(yù)，飲酒所帶來的死亡和疾病負擔(dān)將進一步加劇。這為政策制定者提供了具有說服力的研究證據(jù)。

根據(jù)該研究，如目前不采取任何干預(yù)策略和措施，由于酒精相關(guān)性肝病所導(dǎo)致的死亡率未來的20年將增加75%，造成超過100萬人的死亡，而這些人當(dāng)中有35%為55歲以下的青壯年。

另外，研究者強調(diào)，由于臨床中酒精相關(guān)性肝病患者在就診時往往已處于晚期，這種情況下，即便多種干預(yù)并施恐怕也“為時已晚”，因此，改變過量飲酒行為的有效干預(yù)措施必須盡早實施。

Lancet public health同期評論也認為，該研究最重要的價值在于提醒醫(yī)療衛(wèi)生相關(guān)人員和政策制定者，酒精可對健康造成嚴重危害并導(dǎo)致較重的疾病負擔(dān)，從而應(yīng)積極探討減少這些損害的有效干預(yù)措施及其干預(yù)時機。

本研究的局限性研究者提到的研究局限性包括預(yù)測模型參數(shù)設(shè)定時的參考人群和研究人群的異質(zhì)性、數(shù)據(jù)來源為群體水平數(shù)據(jù)而非個體水平、馬爾科夫模型設(shè)置的缺陷等。由于該研究所關(guān)注的過量飲酒可能在社會文化中被認為是一種“不太光彩”的行為，基于現(xiàn)場調(diào)查的數(shù)據(jù)可能會低估人群中該行為的流行水平，因此會低估由于過量飲酒所致酒精相關(guān)性肝病所導(dǎo)致的一系列健康危害。

同期發(fā)表的評價指出，作為一項研究，作者僅聚焦于過量飲酒所致的酒精相關(guān)性肝病及其所導(dǎo)致的一系列健康損害是合理可行的，但從人群健康的宏觀角度出發(fā)，在醫(yī)療衛(wèi)生實踐中，不僅需要關(guān)注酒精相關(guān)性肝病，也需要關(guān)注過量飲酒對肝病和健康的其他影響，以及過量飲酒和其他致病因素間的交互作用等。因此，未來還需要更多的研究來探索飲酒對健康的影響。

此外，盡管該研究得出高強度的干預(yù)措施有望減少死亡和疾病負擔(dān)，但并未提到具體該怎樣做。即“高強度”是“果”而非“因”，在今后的實踐中還需開展更多關(guān)于何種干預(yù)策略可達到 “高強度”效果的研究。

知識點：馬爾科夫模型 （Markov Model）的創(chuàng)建人是俄國數(shù)學(xué)家馬爾科夫（Andrei Markov, 1856—1922），最早應(yīng)用于工程技術(shù)的分析，20世紀(jì)60年代開始應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

馬爾科夫模型又稱為（疾病/健康事件）多狀態(tài)轉(zhuǎn)移模型，可根據(jù)健康狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率，模擬研究對象在一定時間內(nèi)從某一個健康狀態(tài)轉(zhuǎn)移到另一個健康狀態(tài)的過程，并將模型與健康效果（健康結(jié)局）、生命質(zhì)量（DALY/QALY等）、成本和經(jīng)濟效益等數(shù)據(jù)結(jié)合起來，預(yù)測下一階段或若干個階段后的各種狀態(tài)的概率。

馬爾科夫模型目前廣泛應(yīng)用于疾病的風(fēng)險預(yù)測和衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價等方面。模型建立的關(guān)鍵在于轉(zhuǎn)移概率數(shù)值和參數(shù)的獲取。

本研究中，過量飲酒者不同健康狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率和參數(shù)設(shè)置參考了歷史相關(guān)數(shù)據(jù)。研究者無論應(yīng)用馬爾可科夫模型進行疾病預(yù)測或衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價，均需要為讀者提供模型參數(shù)的設(shè)置方法和轉(zhuǎn)移概率的賦值及其參考數(shù)據(jù)來源。同時還需進行模型的敏感性分析，即評價轉(zhuǎn)移概率數(shù)值或參數(shù)值在一定范圍內(nèi)變化時模型的穩(wěn)定性。

（關(guān)于模型的介紹、參數(shù)設(shè)置和轉(zhuǎn)移概率賦值，可參閱論文相關(guān)附件supplementary appendix）

參考文獻

1.Julien J, Ayer T, Bethea ED, Tapper EB, Chhatwal J. Projected Prevalence and Mortality Associated With Alcohol-Related Liver Disease in the USA, 2019-40: A Modelling Study. Lancet Public Health. 2020, 5(6): e316-323. doi: 10.1016/S2468-2667(20)30062-1.

2.Shield K, Rehm J. The importance of preventing alcohol-related liver disease in the USA. Lancet Public Health. 2020, 5(6): e298-e299. doi: 10.1016/S2468-2667(20)30118-3.

3.Prevalence of 12-Month Alcohol Use, High-Risk Drinking, and DSM-IV Alcohol Use Disorder in the United States, 2001-2002 to 2012-2013: Results From the National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions. JAMA Psychiatry. 2017, 74(9): 911-923. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2017.2161.

4.黃小玲，張帆，廖宇航. 公共衛(wèi)生項目經(jīng)濟學(xué)評價方法. 人民衛(wèi)生出版社: 北京, 2017.

本期嘉賓

何慧婧

博士，流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)專業(yè)，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所-流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系-單廣良課題組。

中國醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會臨床研究質(zhì)量與評價專業(yè)委員會委員，北京市臨床研究質(zhì)量促進中心成員，《中華疾病控制雜志》青年編委。

主要研究方向：臨床流行病學(xué)科研設(shè)計與數(shù)據(jù)分析，自然人群隊列研究與人群健康評價。

主持北京市自然科學(xué)基金1項，參與多項國家和省部級科研項目，發(fā)表第一作者/通訊作者論文21篇（其中SCI收錄10篇）。

欄目策劃

吳志宏教授

北京協(xié)和醫(yī)院骨科教授、博導(dǎo)、中心實驗室副主任、實驗動物管理委員會主任、骨骼畸形的遺傳學(xué)研究北京市重點實驗室副主任、北京市生物醫(yī)學(xué)工程高精尖中心學(xué)術(shù)委員會委員、醫(yī)工整合聯(lián)盟副理事長、中華醫(yī)學(xué)會骨科分會基礎(chǔ)學(xué)組委員。