[科普中國]-STAT

信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白( signal transducer and activator of transcription)，即STAT。是一種能與DNA結(jié)合的蛋白質(zhì)獨(dú)特家族。含有SH2和SH3結(jié)構(gòu)域，可與特定的含磷酸化酪氨酸的肽段結(jié)合。當(dāng)STAT被磷酸化后，發(fā)生聚合成為同源或異源二聚體形式的活化的轉(zhuǎn)錄激活因子，進(jìn)入胞核內(nèi)與靶基因啟動子序列的特定位點(diǎn)結(jié)合，促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄。已克隆成功4種JAK(JAK13和Tyk2)與7種STAT(STAT1，STAT2，STAT3，STAT4，STAT5a，STAT5b，STAT6)。

簡介信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白( signal transducer and activator of transcription)，即STAT。是一種能與DNA結(jié)合的蛋白質(zhì)獨(dú)特家族。通常對各種細(xì)胞外的細(xì)胞因子和生長因子信號做出應(yīng)答，是一類含有能與磷酸化酪氨酸結(jié)合的SH2信號分子。STAT是核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子。但在靜息細(xì)胞中，STAT存在于胞質(zhì)中。STAT分子被激活后，形成二聚體進(jìn)入細(xì)胞核。參與調(diào)控基因表達(dá)特別是在IFN作為信號分子的細(xì)胞中，STAT可以被激活，作為一種被誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子，表現(xiàn)出多種特異的功能1。

功能區(qū)段STAT家族包括7個結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的蛋白STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b及STAT6。哺乳動物的STATl- STAT6分子在結(jié)構(gòu)上可分為以下幾個功能區(qū)段：

①N端的保守序列，是STAT二聚化和STAT二聚體相互作用的結(jié)構(gòu)域；

②卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域，是STAT與其他已結(jié)合于靶啟動區(qū)的轉(zhuǎn)錄因子相互作用的功能域；

③DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，位于400～500氨基酸殘基之間；

④LD結(jié)構(gòu)域（接頭結(jié)構(gòu)域），主要參與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能；

⑤SH2結(jié)構(gòu)域，位于600～700氨基酸殘基之間，具有高度的保守性；

⑥c端的轉(zhuǎn)錄活性功能結(jié)構(gòu)域，在該結(jié)構(gòu)域也存在絲氨酸磷酸化位點(diǎn)。

其中SH2結(jié)構(gòu)域是最保守也是對其功能最重要的區(qū)段，這個核心序列中的Arg殘基可直接結(jié)合另一分子上的磷酸酪氨酸殘基，從而介導(dǎo)兩個分子之間的連接。當(dāng)細(xì)胞因子刺激受體后JAK被激活，催化受體上的某些酪氨酸殘基磷酸化，SH2結(jié)構(gòu)域即可與受體的磷酸化酪氨酸殘基結(jié)合，使JAK與STAT接近，并催化STAT的Tyr701殘基磷酸化2。

STAT的生物學(xué)特征STAT含有SH2和SH3結(jié)構(gòu)域，可與特定的含磷酸化酪氨酸的肽段結(jié)合。當(dāng)STAT被磷酸化后，發(fā)生聚合成為活化的轉(zhuǎn)錄激活因子形式，進(jìn)入胞核內(nèi)與靶基因結(jié)合，促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄，它在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活上發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用1。

活化STAT抑制蛋白活化STAT抑制蛋白(protein inhibitor of activated STAT，PIAS)家族是一組能與STAT結(jié)合的蛋白質(zhì)，目前已發(fā)現(xiàn)5個成員，PIAS1、PIAS3、PIASy、PIASxa和PIASxb。PIAS主要通過競爭性結(jié)合STAT3而發(fā)揮調(diào)控作用?？膳c活化的STAT二聚體結(jié)合，阻斷該二聚體與DNA結(jié)合，抑制有STAT3介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄。Saydmohammed通過姜黃素活化PIAS3抑制JAK-STAT信號通路，降低STAT3磷酸化從而抑制腫瘤細(xì)胞生長。

細(xì)胞因子信號抑制蛋白( SOCS)細(xì)胞因子信號抑制蛋白( SOCS)家族，是細(xì)胞因子JAK/STAT信號通路中的抑制藥。 目前發(fā)現(xiàn)至少由8種蛋白組成：SOCSl-SOCS7及CIS，是STAT激活的靶基因產(chǎn)物，SIAT激活誘導(dǎo)SOCS表達(dá)，表達(dá)的socs又以負(fù)反饋的形式，通過阻斷JAK激酶與細(xì)胞因子受體結(jié)合的活性，也可通過泛素化，以及促進(jìn)蛋白酶體降解JAK、STAT蛋白復(fù)合物等途徑，抑制JAK/STAT信號通路的活化。因此確立SOCS3家族在健康和疾病中重要作用，將會是人類腫瘤攻克過程中新的治療策略。

STAT與疾病發(fā)病STAT生物學(xué)功能可針對細(xì)胞因子的反應(yīng)中發(fā)揮作用，也可調(diào)控生長因子的活化。通過基因敲除小鼠模型等手段，研究發(fā)現(xiàn)：

①STAT1缺陷，不能傳導(dǎo)IFN信號，小鼠先天性對病毒或細(xì)菌感染無反應(yīng)，不能產(chǎn)生IFN-a和只能產(chǎn)生低量的IFN-lr。

②STAT2缺陷，小鼠胚胎形成障礙。

③STAT4缺陷．Thl細(xì)胞不能正常分化成熟和產(chǎn)生細(xì)胞因子。

④STAT6缺陷，Th2細(xì)胞不能正常分化成熟及產(chǎn)生細(xì)胞因子。

⑤STAT5a缺陷則會導(dǎo)致乳腺發(fā)育障礙。

⑥STAT4-STAT6的聯(lián)合缺陷則會導(dǎo)致假性Th2細(xì)胞分化。

⑦STATl-STAT2聯(lián)合缺陷則會出現(xiàn)雌性不孕，體積變小，脾大等。

⑧對嚴(yán)重免疫缺陷綜合征患者的淋巴細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)JAK3的基因發(fā)生了突變。

⑨STAT6的突變會導(dǎo)致STAT6在沒有IL-4刺激下白發(fā)磷酸化活化，并能轉(zhuǎn)入核內(nèi)與DNA結(jié)合，導(dǎo)致遺傳性過敏性疾病。

⑩在白血病AIJL、AML巾有STAT1、STAT3、STAT5的活化，ALL以STAT5為主，而AML則以STAT1、STAT3為主。此外，血管緊張素Ⅱ可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞表達(dá)JAK2和STAT3，在肥大的心肌細(xì)胞中JAK2和STAT3發(fā)生了持續(xù)的活化，用JAK2 cDNA轉(zhuǎn)染心肌細(xì)胞，在一定條件下可促進(jìn)心肌細(xì)胞的肥大1。

STAT與疾病治療在經(jīng)HTLV-l轉(zhuǎn)化的成年人T細(xì)胞中，JAK3、STAT1、STAT3、STAT5發(fā)生了持續(xù)的表達(dá)和磷酸化活化，并且細(xì)胞依賴于JAK3和STAT生長，用JAK3抑制藥CT2576可有效抑制細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Karyn等報道，Leflunomide是通過抑制JAK3和STAT6的活化而抑制LPS -IL-4誘導(dǎo)的lgGl產(chǎn)生1。

本詞條內(nèi)容貢獻(xiàn)者為:

趙磊 - 副教授 - 中國農(nóng)業(yè)大學(xué)