[科普中國]-ERK

ERK是extracellular regulated protein kinases的英文縮寫，指細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶，包括ERK1和ERK2，是將信號從表面受體傳導(dǎo)至細胞核的關(guān)鍵。許多其他信號通路明顯活化時，可活化蛋白激酶ERK信號通路，ERK明顯活化時，也可活化其他信號通路。高水平鈣離子、活化的鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ，可激活Ras、蛋白激酶ERKl/21。

簡介從細胞外刺激作用于細胞，至細胞出現(xiàn)相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)，須通過MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的三級激酶級聯(lián)反應(yīng)。細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)包括ERK1和ERK2，是將信號從表面受體傳導(dǎo)至細胞核的關(guān)鍵，其中ERK1和ERK2的分子量分別為44kDa和 42kDa。磷酸化激活的ERK1/2由胞質(zhì)轉(zhuǎn)位到核內(nèi)，進而介導(dǎo)Elk-1，ATF，Ap-1，c-fos和c-Jun的轉(zhuǎn)錄活化，參與細胞增殖與分化、細胞形態(tài)維持、細胞骨架的構(gòu)建、細胞凋亡和細胞的癌變等多種生物學(xué)反應(yīng)。

研究進展細胞具有極其復(fù)雜的生命活動，這些生命活動都必須受到嚴格的調(diào)控，作為一個開放系統(tǒng)，它不單單要與外界環(huán)境進行信息交流，還要在細胞間進行信息傳遞。于是在長期的進化發(fā)展和自然選擇的過程中逐步建立起一個復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)，它是由不同的信號傳遞通路通過相互聯(lián)系和作用而形成的，即不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路間存在著“cross-talking”。在信號網(wǎng)絡(luò)中絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號傳遞途徑起著極為重要的作用，控制著細胞多種生理過程，如細胞生長、發(fā)育、分裂、死亡等。胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）是MAPK家族的一員，它的信號傳遞途徑是涉及調(diào)節(jié)細胞生長、發(fā)育及分裂的信號網(wǎng)絡(luò)的核心，其基本的信號傳遞步驟已明了，遵循MAPKs的三級酶促級聯(lián)反應(yīng)，即上游激活蛋白→MAPK激酶的激酶（MAPKKK）→MAPK激酶（MAP-KK）→MAPK。在ERKs的傳遞途徑中Ras作為上游激活蛋白，Raf作為MAPKKK，MAPK/ERK激酶（MEK）作為MAPKK，ERK即MAPK，即Ras-Raf-MEK-ERK途徑。但對于該途徑的上游蛋白及各激酶的激活機制，以及該途徑與多種疾病的關(guān)系仍需進一步研究闡明。

ERK家族成員ERK是80年代末期發(fā)現(xiàn)的一類絲/蘇氨酸蛋白激酶，是傳遞絲裂原信號的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白。它正常定位于胞漿，當(dāng)激活后轉(zhuǎn)位至胞核，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子活性，產(chǎn)生細胞效應(yīng)。經(jīng)人工克隆和序列測定分析，已知ERK家族有5個亞族，包括ERK1~ERK5。ERK1和ERK2途徑是ERK家族中研究最徹底的，它們表達廣泛，涉及調(diào)節(jié)在不同細胞內(nèi)包括減數(shù)分裂、有絲分裂、有絲分裂后期的功能等一系列生理過程。多種刺激因子如生長因子、細胞因子、病毒、G蛋白偶聯(lián)受體的配體以及癌基因等都可激活這兩條途徑。

ERK途徑的上游蛋白及各激酶的激活機制1.Ras蛋白，Ras蛋白作為Raf-MEK-ERK途徑的上游蛋白，是最早發(fā)現(xiàn)的小G蛋白，為癌基因ras的產(chǎn)物，具有活化態(tài)的GTP結(jié)合構(gòu)象與失活態(tài)的GDP結(jié) 合構(gòu)象。兩種構(gòu)象可以相互轉(zhuǎn)變，在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中發(fā)揮開關(guān)作用。Ras受許多刺激因子的激活，如EGF、TNF、PKC的激活物及Src家族成員等。當(dāng)胞外信號與受體結(jié)合后，生長因子受體結(jié)合蛋白2（Grb2），作為接頭分子，與激活的受體結(jié)合，再與SOS（son of seven-less）的C端富于脯氨酸的序列相互作用形成受體-Grb2-SOS復(fù)合物。SOS與受體或受體底物蛋白上的Tyr磷酸化位點結(jié)合導(dǎo)致胞漿蛋白SOS向膜轉(zhuǎn)位，并在Ras附近形成高濃度的SOS，SOS與Ras-GDP結(jié)合，促使GTP取代Ras上的GDP，使Ras由失活態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨瘧B(tài)，激活Ras，啟動Ras通路。

2.Raf，Raf是40～75kD的Ser/Thr蛋白激酶，它有三種類型:Raf-1、A-Raf、B-Raf，其中Raf-1是研究最廣泛也是功能最多的激酶。Ras作為其上游激活蛋白，利用高親和力和Raf-1N-端的兩個區(qū)域（RBD和CRD）結(jié)合后，將Raf從胞漿轉(zhuǎn)移到胞膜，在胞膜上Raf被激活，但Raf的激活機制仍不清楚，只知與Raf的絲/蘇氨酸的磷酸化有關(guān)。例如，Ras通過激活磷酯酰肌醇3激酶PI3K），它的磷脂化產(chǎn)物又能激活Rac蛋白（一種小G蛋白），Rac再連接和激活PAK（p21cdc42/rac1激活的絲/蘇氨酸激酶），PAK-3使Raf-1上第338位的絲氨酸磷酸化，而這個位點的絲氨酸磷酸化是Raf-1活化所必需的。又如Src家族激酶通過使Tyr341磷酸化而激活Raf;ab1和JAK家族酪氨酸激酶也通過使Tyr磷酸化誘導(dǎo)Raf-1的活性，但是這一作用的Tyr位點并不清楚。許多證據(jù)均顯示磷酸化可能是Raf的激活機制之一。

3.MEK（MAPK/ERK激酶），MEK分為分子量44kD和45kD的MEK1和MEK2兩種。Raf被激活后，它的C端催化區(qū)能與MEK結(jié)合，并使其催化區(qū)第Ⅷ亞區(qū)中兩個Ser磷酸化，從而使MEK激活。MEK屬于少有的雙重特異性激酶，使Tyr和Thr兩個調(diào)節(jié)位點磷酸化而激活ERK。但MEK如何兼具Tyr和Thr雙特異性磷酸化活性尚不清楚，不過MEK對ERK的Tyr/Thr雙特異性磷酸化具有重要的生理意義，因為ERK信號通路在細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)中處于樞紐地位，任何錯誤的活化都會對細胞生命活動產(chǎn)生深遠的影響，而這種雙特異性的識別和激活機制，大大提高了信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的準(zhǔn)確性，防止了ERK的錯誤激活。

4.MAPK/ERK，MAPK/ERK是一種Ser/Thr蛋白激酶。多種激酶作用于MEK時，活化的MEK通過其N端區(qū)域與ERKs直接連接，催化ERK的亞功能區(qū)8“TEY盒”中的Tyr和Thr殘基雙特異性磷酸化，激活ERK。MEKs不僅僅是ERK的激活物，還可能是ERK在胞漿中的錨定器，當(dāng)信號通路無活性時，它就將ERK固定在胞漿中，一旦有信號刺激ERKs磷酸化及二聚體化，它就激活ERKs并將其轉(zhuǎn)移到胞核或其它活化位點，再進一步磷酸化下游底物。A.V.Khokhlatchev等人研究ERK2磷酸化后轉(zhuǎn)位入核的過程，發(fā)現(xiàn)ERK2是通過磷酸化的ERK2和磷酸化或未磷酸化的ERK2形成同源二聚體轉(zhuǎn)位入核，說明同源二聚體的形成是ERK核轉(zhuǎn)位所必需的。

ERK途徑與疾病的聯(lián)系1.腫瘤，ERKs調(diào)節(jié)著細胞的增殖、分化和存活，是多種生長因子（EGF、NGF、PDGF等）的下游蛋白，ERK和其信號途徑在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移過程中起中介和放大信號的作用，一方面接受大量來自生長因子、絲裂原、環(huán)境刺激等的信號，另一方面通過ERK信號級聯(lián)反應(yīng)作用于核轉(zhuǎn)錄因子如AP-1、NF-кB等，調(diào)控基因表達。在許多人類的癌癥（如口腔癌、黑色素瘤 、乳腺癌等）中都可發(fā)現(xiàn)ERK的過度激活。已開始尋找針對ERK途徑中各個環(huán)節(jié)的抑制物，用以切斷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的途徑，從而達到治療疾病的目的，一些實驗數(shù)據(jù)顯示這種治療方法由于毒副作用小而明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的化學(xué)療法，但對于具體的機制尚不明了。

2.糖尿病腎病，糖尿病腎病發(fā)病機理尚未明了，但已證實高糖和AngⅡ是其主要的致病因子。研究發(fā)現(xiàn)高糖和AngⅡ均可致系膜細胞ERK胞核轉(zhuǎn)位、激活。AngⅡ激活胞漿的ERK后，使其轉(zhuǎn)位至胞核，活化后調(diào)節(jié)核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子活性致系膜細胞肥大。而高糖激活ERK機理不清，徐勇等人用佛波脂抑制PKC活性后可阻斷高糖誘導(dǎo)的ERK激活，提示高糖-PKC通路參與了ERK的激活?？梢?，ERK參與了糖尿病腎病的發(fā)生。

3.其他，已知ERK在HIV-1病毒的復(fù)制和感染的過程中起著直接的作用，而且，最近有實驗發(fā)現(xiàn)ERK途徑與人類免疫缺陷調(diào)節(jié)蛋白Nef關(guān)系密切。Nef作為一種調(diào)節(jié)蛋白，主要功能是調(diào)節(jié)T細胞的活性，增強HIV的復(fù)制和傳染性。當(dāng)Nef表達時，誘導(dǎo)MEK、ERK活性增加，通過啟動該途徑來發(fā)揮其調(diào)節(jié)功能。對ERK通路的阻斷能有效防止HIV-1病毒感染，這為研制新型的治療艾滋病的藥物提供了新思路。ERKs在阿爾茨海墨?。ˋD）的發(fā)病機制中 的作用也逐漸受到人們的關(guān)注，在AD病人的神經(jīng)元 中可發(fā)現(xiàn)ERK的激活，但對于ERK與上游激活物以及下游底物之間相互作用的具體機制仍在進一步研究之中。

ERK與白血病的聯(lián)系1.ERKl/2的過度激活，可導(dǎo)致白血病細胞增殖

研究證明，白血病細胞存活或凋亡，常取決于生長因子受體活化的蛋白激酶ERK存活信號通路和凋亡信號通路間的動態(tài)平衡。各種生長因子常能通過蛋白激酶ERK生存信號通路，促進白血病細胞存活、增殖、抗凋亡；酪氨酸激酶JNK/蛋白激酶p38 MAPK蛋白激酶通路，則主要參與介導(dǎo)炎癥、應(yīng)激反應(yīng)。

在白血病細胞中，蛋白激酶ERK活性升高1.5-2倍，能通過磷酸化活化氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ，刺激DNA的合成，促進白血病細胞增殖。蛋白激酶ERKs可通過RSK蛋白下調(diào)細胞周期轉(zhuǎn)換抑制酶MYT1的活性水平，從而促進白血病細胞的細胞周期轉(zhuǎn)換、有絲分裂、增殖。蛋白激酶ERKs還可通過增強轉(zhuǎn)錄相關(guān)的活化蛋白AP-1的活性，間接刺激白血病細胞的增殖，抗凋亡。蛋白激酶ERK級聯(lián)反應(yīng)參與白血病的發(fā)生、發(fā)展，其上游的激酶Ras/Raf-l是癌蛋白。蛋白激酶ERK在白血病細胞中，常存在許多突變體并激活。激酶Ras的法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、蛋白激酶MEK1抑制劑PD98059等，可抑制蛋白激酶ERKl/2信號通路，并已試用于治療。

2.與一些活性物質(zhì)的關(guān)系

血管生長抑素，可阻斷血管內(nèi)皮生長因子受體對蛋白激酶ERK1的磷酸化活化作用，使蛋白激酶ERK1的活性明顯下降。降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)可經(jīng)降鈣素基因相關(guān)肽受體，促使蛋白激酶ERKl/2磷酸化而上調(diào)相關(guān)基因表達。酸性成纖維細胞生長因子的N端缺失物，可通過上調(diào)蛋白激酶ERKl/2及Grb2的表達，促進白血病細胞的增殖2。

展望Ras/Raf/MEK/ERK途徑是最重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之一，不僅因為它涉及到調(diào)節(jié)細胞的多種生理功能，還有它在多種疾病的發(fā)病機制及病理生理過程中發(fā)揮著重要的作用，甚至在我們的行為反應(yīng)和認知方面如學(xué)習(xí)、記憶等都起著關(guān)鍵的作用 。因此了解該信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中上游蛋白和各種激酶的激活機制，才能了解生命活動中的一些基本的生理機制和過程，才能尋找針對性的治療措施。盡管對于該途徑中的一些細節(jié)問題如Raf在細胞膜上的具體激活機制及自身反饋機制等仍不明了，已有人開始通過抑制該途徑上的一些蛋白質(zhì)或激酶活性來找到治療疾病的藥物及方法。相信在今后的幾年中，對ERK通路在體內(nèi)的作用機制將會闡明得更清楚，從而在疾病的預(yù)防和治療過程中發(fā)揮更大的作用。

本詞條內(nèi)容貢獻者為:

趙磊 - 副教授 - 中國農(nóng)業(yè)大學(xué)