[科普中國]-間充質干細胞

間充質干細胞是一種多能干細胞，它具有干細胞的所有共性，即自我更新和多向分化能力。在臨床應用也最多，與造血干細胞聯(lián)合應用，可以提高移植的成功率，加速造血重建。當患者接受大劑量化療后，將間充質干細胞與造血干細胞一同輸入，可明顯加速患者血細胞恢復時間，且安全無不良反應。

間充質干細胞不僅存在于骨髓中，也存在于骨骼肌、骨外膜和骨小梁中。由于它分化的組織類型十分廣泛，因此臨床應用價值不菲。1

簡介骨髓間充質干細胞(BMSC),既往稱為骨髓基質成纖維細胞,是一類起源于中胚層的成體干細胞,具有自我更新及多向分化潛能,可分化為多種間質組織,如骨骼、軟骨、脂肪、骨髓造血組織等。骨髓BMSC的遷移、定植、增殖與分化,需要從外界獲取信息。其分化方向取決于所在的微環(huán)境。這里的”微環(huán)境”不僅包括骨髓微環(huán)境,還包括局部間質組織微環(huán)境。PMF患者骨髓微環(huán)境改變有:間質細胞增多及發(fā)育異常的巨核細胞聚集、細胞外基質蛋白增加,血管生成增加,竇狀隙擴張伴血管內造血,骨硬化等。這種改變呈片狀分布,不同患者或同一患者不同部位骨髓改變有所不同。局部間質組織微環(huán)境涉及多種因素骨髓基質蛋白,細胞間、細胞與基質間接觸,局部細胞、生長因子濃度及受體表達情況等。AMM患者骨髓成纖維細胞是否由骨髓BMSC分化而來，尚未明確。但研究發(fā)現(xiàn)骨髓微環(huán)境、BMSC及造血干細胞間存在極其微妙的關系,這可能與PMF發(fā)病有關2。

臨床應用間充質干細胞臨床應用于解決多種血液系統(tǒng)疾病，心血管疾病，肝硬化，神經系統(tǒng)疾病，膝關節(jié)半月板部分切除損傷修復，自身免疫性疾病等方面取得了重大突破，挽救了更多病患的生命。此外，間充質干細胞在神經系統(tǒng)修復及更多方面具有長遠的發(fā)展前景。

間充質干細胞是干細胞的一個研究分支，干細胞是一類具有自我復制和多向分化能力的細胞，它們可以不斷地自我更新，并在特定條件下轉變成為一種或多種構成人體組織或器官的細胞。干細胞是機體的起源細胞，是形成人體各種組織器官的始祖細胞。

一類存在于多種組織(如骨髓、臍帶血和臍帶組織、胎盤組織、脂肪組織等），具有多向分化潛力，非造血干細胞的成體干細胞。這類干細胞具有向多種間充質系列細胞（如成骨、成軟骨及成脂肪細胞等）或非間充質系列細胞分化的潛能，并具有獨特的細胞因子分泌功能，細胞模型被應用于增殖、移植和分化研究，以及體外的免疫反應的鑒定。

2004年，Le Blanc等報道了首例半相合異基因間充質干細胞移植治療GVHD獲得成功，其后又報道了異基因配型不合的間充質干細胞移植治療GVHD的有效性，并且認為在應用間充質干細胞治療GVHD不需要嚴格的配型，其后又有多篇異基因未經配型的MSC治療GVHD、促進造血重建的報道，其MSC來源涉及骨髓、脂肪、牙周等。美國FDA已批準了近60項臨床試驗，主要包括以下幾個方面。

1.造血干細胞移植：增強造血功能；促使造血干細胞移植物的植入；治療移植物抗宿主病。

2.組織損傷的修復：骨、軟骨、關節(jié)損傷、心臟損傷；肝臟損傷；脊髓損傷和神經系統(tǒng)疾病。

3.自身免疫性疾病：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、炎性腸炎等。

4.作為基因治療的載體。

其中移植物抗宿主病、克隆氏病的治療在美國已經進入到三期臨床階段。我國已開始用間充質干細胞治療臨床上一些難治性疾病，如脊髓損傷、腦癱、肌萎縮側索硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥、克隆氏病、中風、糖尿病、糖尿病足、肝硬化等，根據初步的臨床報告，間充質干細胞對這些疾病的治療都取得明顯的療效。

國際發(fā)展間充質干細胞的臨床研究已經在許多國家開展，美國批準了60余項臨床試驗，隨著間充質干細胞及其相關技術的日益成熟，我國也批準了多項臨床試驗，走入了間充質干細胞核心技術研發(fā)的舞臺。我國已經大力加強干細胞研究工作的開展，包括國家昂賽細胞基因工程有限公司、細胞產品國家工程研究中心在內的多家權威研究機構以及各地方臍帶血庫已將研究技術引向臨床。對于間充質干細胞用于治療十余種難治性疾病的治療研究，除了用來促進恢復造血，與造血干細胞共移植提高白血病和難治性貧血等以外，還用于心腦血管疾病，肝硬化、骨和肌肉衰退性疾病、腦和脊髓神經損傷、老年癡呆及紅斑狼瘡和硬皮病等自身免疫性疾病的治療研究，已經取得的部分臨床試驗結果令人鼓舞。

迄今的研究表明，臍帶來源的間充質干細胞不但能夠成為骨髓間充質干細胞的理想替代物，而且具有更大的應用潛能。臍帶間充質干細胞表達多種胚胎干細胞的特有分子標志，具有分化潛力大、增殖能力強、免疫原性低、取材方便、無道德倫理問題的限制、易于工業(yè)化制備等特征，因此有可能成為最具臨床應用前景的多能干細胞2。

發(fā)現(xiàn)過程間充質干細胞最早在骨髓中發(fā)現(xiàn)，隨后還發(fā)現(xiàn)存在于人體發(fā)生、發(fā)育過程的許多種組織中。目前, 我們能夠從骨髓、脂肪、滑膜、骨骼、肌肉、肺、肝、胰腺等組織以及羊水、臍帶血中分離和制備間充質干細胞，用得最多的是骨髓來源的間充質干細胞。但骨髓來源的間充質干細胞存在以下問題：隨著年齡的老化，干細胞數目顯著降低、增殖分化能力大幅度衰退；制備過程不容易質控；移植給異體可能引起免疫反應；取材時對患者有損傷，患者有骨髓疾病時不能采集，即使是健康供者，亦不能抽取太多的骨髓。這都限制了骨髓間充質干細胞臨床應用，使得尋找骨髓以外其他可替代的間充質干細胞來源成為一個重要的問題。

2006年，我國在胎盤和臍帶組織中分離出間充質干細胞，這種組織來源的間充質干細胞不僅保持了間充質干細胞的生物學特性，而且還具備如下優(yōu)點：①胎盤和臍帶中的干/祖細胞更原始，有更強的增殖分化能力。②免疫細胞較為幼稚，功能活性低，不會觸發(fā)免疫反應及引起移植物抗宿主病。③干細胞易于分離，純度高，無腫瘤細胞污染。④擴增時培養(yǎng)體系能統(tǒng)一，便于質控。⑤可制成種子細胞冷凍，多次使用，冷凍后細胞損失小。⑥潛伏性病毒和病原微生物的感染及傳播幾率比較低。⑦采集時對產婦及新生兒無任何危害及損傷。⑧采集方便，易于保存和運輸，倫理學爭議少。這種胎盤和臍帶來源的間充質干細胞有可能成為骨髓間充質干細胞的理想替代物，并具有更大的應用潛能。

鑒于間充質干細胞具有多向分化潛能、能支持造血和促進造血干細胞植入、調節(jié)免疫以及分離培養(yǎng)操作簡便等特點，正日益受到人們的關注。隨著間充質干細胞及其相關技術的日益成熟，臨床研究已經在許多國家開展。作為種子細胞, 臨床上主要用于治療機體無法自然修復的組織細胞和器官損傷的多種難治性疾??；作為免疫調節(jié)細胞，治療免疫排斥和自身免疫性疾病。

最初的臨床研究是1995年由Lazarus等人進行的，他們收集緩解期血液腫瘤患者的自體MSC，在體外擴增培養(yǎng)4~7周，然后再靜脈注射入患者體內，患者被分為3組，分別給予不同劑量的MSC，注射后沒有觀察到毒副作用，提示MSC用于移植治療安全可靠。隨后自體MSC的臨床報道逐漸增多，病種涉及放療及化療后造血重建、移植物抗宿主病（GVHD）、心臟系統(tǒng)疾病等，在這些報道中均證明臨床經靜脈輸注安全可靠。

然而自體間充質干細胞的應用過程中逐漸暴露了不便之處：例如擴增能力個體差異很大；潛在的腫瘤細胞污染風險；培養(yǎng)需要一定的時間，不能及時適應病情的需要等。這些制約了自體間充質干細胞的使用。間充質干細胞給未來的再生醫(yī)學帶來了新希望, 對間充質干細胞更深入的研究和臨床應用必將在不遠的將來造福人類。其中，胎盤和臍帶來源的間充質干細胞具有分化潛力大、增殖能力強、免疫原性低、取材方便、無道德倫理問題的限制、易于工業(yè)化制備等特征，有可能成為最具臨床應用前景的多能干細胞。

主要特性間充質干細胞(MSC)是屬于中胚層的一類多能干細胞，主要存在于結締組織和器官間質中，以骨髓組織中含量最為豐富，由于骨髓是其主要來源，因此統(tǒng)稱為骨髓間充質干細胞。骨髓間充質干細胞具有以下特性：

一、具有強大的增殖能力和多向分化潛能，在適宜的體內或體外環(huán)境下具有分化為肌細胞、肝細胞、成骨細胞、脂肪細胞、軟骨細胞、基質細胞等多種細胞的能力。

二、具有免疫調節(jié)功能，通過細胞間的相互作用及產生細胞因子抑制T細胞的增殖及其免疫反應 ，從而發(fā)揮免疫重建的功能。

三、具有來源方便，易于分離、培養(yǎng)、擴增和純化，多次傳代擴增后仍具有干細胞特性，不存在免疫排斥的特性。

四、面目模糊，表面抗原不明顯，異體移植排異較輕，配型要求不嚴格。

正是由于間充質干細胞所具備的這些免疫學特性，使其在血液病治療方面具有廣闊的臨床應用前景。通過自體移植可以重建組織器官的結構和功能，并且可避免免疫排斥反應。

功能間充質干細胞可以分化為骨、軟骨、肌肉或肌腱，為臨床治療各種創(chuàng)傷提供細胞來源；間充質干細胞還可以分化為心肌組織，在顯微鏡下，能觀察到心肌組織中的細胞株出現(xiàn)自發(fā)搏動；用間充質干細胞分化為真皮組織，可覆蓋于燒傷創(chuàng)面。1

本詞條內容貢獻者為:

江松敏 - 副教授 - 復旦大學