[科普中國]-組蛋白

組蛋白（histone）是真核生物體細(xì)胞染色質(zhì)與原核細(xì)胞中的堿性蛋白質(zhì)，和DNA共同組成核小體結(jié)構(gòu)。它們是染色質(zhì)的主要蛋白質(zhì)組分，作為DNA纏繞的線軸，并在基因調(diào)控中發(fā)揮作用，但是原核細(xì)胞組蛋白對基因調(diào)控的作用非常微弱。沒有組織蛋白，染色體中未纏繞的DNA將非常長（人類DNA中的長寬比超過1000萬比1）。例如，每個人類二倍體細(xì)胞（含有23對染色體）具有約1.8米長的DNA，但是在組織蛋白上纏繞它具有大約90微米（0.09毫米）的染色質(zhì)，當(dāng)在有絲分裂期間復(fù)制和濃縮時，其導(dǎo)致約120微米的染色體1。

簡介組蛋白（histone）是指所有真核生物的細(xì)胞核中，與DNA結(jié)合存在的堿性蛋白質(zhì)的總稱。其分子量約10000～20000。

真核生物體細(xì)胞染色質(zhì)中的堿性蛋白質(zhì)，含精氨酸和賴氨酸等堿性氨基酸特別多，二者加起來約為所有氨基酸殘基的1/4。組蛋白與帶負(fù)電荷的雙螺旋DNA結(jié)合成DNA-組蛋白復(fù)合物。因氨基酸成分和分子量不同，主要分成5類。

組蛋白的甲基化修飾主要是由一類含有SET結(jié)構(gòu)域的蛋白來執(zhí)行的，組蛋白甲基化修飾參與異染色質(zhì)形成、基因印記、X染色體失活和轉(zhuǎn)錄調(diào)控等多種主要生理功能，組蛋白的修飾作用是表觀遺傳學(xué)研究的一個重要領(lǐng)域。組蛋白甲基化的異常與腫瘤發(fā)生等多種人類疾病相關(guān)，可以特異性地激活或者抑制基因的轉(zhuǎn)錄活性。研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶的作用對象不僅僅限于組蛋白，某些非組蛋白也可以被組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶甲基化，這將為探明細(xì)胞內(nèi)部基因轉(zhuǎn)錄、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、甚至個體的發(fā)育和分化機(jī)制提供更廣闊的空間。

組蛋白的基因非常保守。親緣關(guān)系較遠(yuǎn)的種屬中，四種組蛋白（H2A、H2B、H3、H4）氨基酸序列都非常相似，如海膽組織H3的氨基酸序列與來自小牛胸腺的H3的氨基酸序列間只有一個氨基酸的差異，小牛胸腺的H3的氨基酸序列與豌豆的H3也只有4個氨基酸不同。不同生物的H1序列變化較大，在某些組織中，H1被特殊的組蛋白所取代。如成熟的魚類和鳥類的紅細(xì)胞中H1則被H5所取代，精細(xì)胞中則由精蛋白代替組蛋白。染色質(zhì)中的組蛋白與DNA的含量之比為1:1。

真核生物細(xì)胞核中組蛋白的含量約為每克DNA 1克，大部分真核生物中有5種組蛋白，兩棲類、魚類和鳥類還有H5以替代或補(bǔ)充H1。染色質(zhì)是由許多核小體組成的，H2A，H2B，H3和H4各2個分子構(gòu)成的8聚體是核小體的核心部分，H1的作用是與線形 DNA結(jié)合以幫助后者形成高級結(jié)構(gòu)。組蛋白是已知蛋白質(zhì)中最保守的，例如，人類和豌豆的H4氨基酸序列只有兩個不同，人類和酵母的H4氨基酸序列也只有8個不同，這說明H4的氨基酸序列在約10^9年間幾乎是恒定的1

歷史1884年，艾布瑞契·科塞爾首先發(fā)現(xiàn)組蛋白。直至1990年代早期，組蛋白才被更多認(rèn)識，并非純粹細(xì)胞核的惰性填充料，這部分基于馬克·普塔什尼(Mark Ptashne)等人的模型，他們認(rèn)為轉(zhuǎn)錄是被蛋白質(zhì)-DNA和蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用在很大程度上被激活裸DNA模板，就像細(xì)菌一樣。及后它的調(diào)控功能才被發(fā)現(xiàn)。

在1980年代，Yahli Lorch和羅杰·科恩伯格(Roger Kornberg)表明，核心啟動子上的核小體體外阻止了轉(zhuǎn)錄的啟動，邁克爾·格倫斯坦(Michael Grunstein)證明組蛋白在體內(nèi)抑制轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致核小體為 一般基因阻遏物。

結(jié)構(gòu)組成組蛋白是存在于染色體內(nèi)的與DNA結(jié)合的堿性蛋白質(zhì)，染色體中組蛋白以外的蛋白質(zhì)成分稱非組蛋白。絕大部分非組蛋白呈酸性，因此也稱酸性蛋白質(zhì)或剩余蛋白質(zhì)。組蛋白于1834年由德國科學(xué)家A.科塞爾發(fā)現(xiàn)。組蛋白對染色體的結(jié)構(gòu)起重要的作用。染色體是由重復(fù)單位──核小體組成。每一核小體包括一個核心8聚體（由4種核心組蛋白H2A、H2B、H3和H4的各兩個單體組成）；長度約為200個堿基對的脫氧核糖核酸(DNA）；和一個單體組蛋白H1。長度為147堿基對的DNA盤繞于核心8聚體外面。在核心8聚體之間則由長度約為60個堿基對的DNA連接。這種DNA稱為“接頭”DNA。

通常含有H1，H2A，H2B，H3，H4等5種成分。除H1外，其他4種組蛋白均分別以二聚體(共八聚體）相結(jié)合，形成核小體核心。DNA便纏繞在核小體的核心上。而H1則與核小體間的DNA結(jié)合。因此，一般認(rèn)為組蛋白作為結(jié)構(gòu)支持體的作用比其基因調(diào)節(jié)作用更為重要。鳥類、兩棲類等含有細(xì)胞核的紅細(xì)胞中，含有一種叫H5的特殊組蛋白。此外，在停止增殖的細(xì)胞中，還含有一種叫H1°的組蛋白，H1°的結(jié)構(gòu)與H5相類似。組蛋白可受到甲基化、乙酰化、磷酸化、聚ADP核糖酰化，以及與泛醌(ubiquinone）相結(jié)合等幾種類型的修飾。組蛋白的修飾與染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化及基因活性控制的相關(guān)性等等，是今后的重要研究課題。

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H1富含堿性氨基酸

功能填充蛋白質(zhì)組蛋白作為DNA纏繞的線軸。 這使得能夠在細(xì)胞核內(nèi)將真核細(xì)胞的大型的基因組所必需的壓實(shí)物：壓實(shí)的分子比未壓實(shí)的分子短40,000倍。

染色質(zhì)調(diào)控組織蛋白進(jìn)行翻譯后修飾，以更改它與DNA及其他核蛋白的相互作用。組織蛋白H3及H4有著核小體伸出的長尾巴，能夠在不同的地方進(jìn)行共價修飾。這種修飾包括有甲基化、瓜氨化、乙?；⒘姿峄?、小泛素相關(guān)修飾化、泛素化及二磷酸腺苷核糖基化。組織蛋白核心（即H2A及H3）亦可以作出修飾。修飾的組合可以組成編碼，成為組織蛋白編碼。組織蛋白修飾在不同的生物過程起著作用，包括基因表觀調(diào)控、DNA修復(fù)、有絲分裂及減數(shù)分裂。

組織蛋白修飾的命名是：

先以組織蛋白名稱開始，如H3；

單一字母的氨基酸簡稱，如K代表賴氨酸，及在蛋白質(zhì)的位置；及

修飾的種類，Me即甲基化、P即磷酸化、Ac即乙酰化及Ub即泛素化。1

醫(yī)學(xué)應(yīng)用預(yù)測最新研究結(jié)果顯示：組蛋白修飾的整體模式可預(yù)測低分級前列腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險。該研究第一作者加利福尼亞大學(xué)的Siavash K. Kurdistani表示：這種修飾模式最終可作為前列腺或其他類型癌癥的預(yù)后或診斷指標(biāo)，也可作為預(yù)測何種患者、患者會對一類o組蛋白去乙酰酶抑制劑新藥產(chǎn)生反應(yīng)的指標(biāo)。Kurdistani解釋：某些組蛋白修飾模式會在一定水平上影響基因的表達(dá)，但具體機(jī)制尚不清楚。

Kurdistani等人研究了五種組蛋白修飾模式，包括3種乙?；饔?，2種二甲基化作用，用組織芯片技術(shù)對原發(fā)前列腺癌組織樣品中的組蛋白修飾水平進(jìn)行檢測。

研究者對104例Gleason評分小于7的樣本進(jìn)行染色組蛋白修飾檢測，結(jié)果將研究對象分為2組，第1組10年內(nèi)復(fù)發(fā)危險為17%，第2組為42%。該預(yù)測指標(biāo)與腫瘤分期，術(shù)前PSA水平或是否包膜外侵犯相獨(dú)立。

研究者對另外的39例低分級前列腺癌樣本的組蛋白修飾模式進(jìn)行了確認(rèn)，結(jié)果也分為2組，1組的復(fù)發(fā)危險為4%，另1組為31%。

研究者最后表示：考慮到組蛋白修飾模式的多樣性，其他組蛋白修飾位點(diǎn)的信息將有助于我們對患者進(jìn)行進(jìn)一步分類，包括那些高分極組的患者。應(yīng)用免疫組化及越來越多的的抗體檢測組蛋白修飾將有助于這種檢測指標(biāo)在其他腫瘤中的應(yīng)用。

調(diào)控組蛋白修飾與基因表達(dá)調(diào)控有關(guān)已經(jīng)被廣泛的證明了。PierreEtchegary，StevenReppertandcoworkers的研究表明組蛋白修飾，特別是組蛋白乙?；瘜τ诓溉閯游锷镧姷恼{(diào)控是非常重要的。2

調(diào)控生物鐘的關(guān)鍵蛋白Clock和Bmal1驅(qū)動著三個period基因（Per1，2，3）和兩個細(xì)胞色素基因（Cry1，2）的表達(dá)。這5個基因的轉(zhuǎn)錄本覆蓋了生物24小時的時間。但奇怪的是Clock/Bmal1對Per啟動子的結(jié)合相對穩(wěn)定，而它們對Cry1啟動子最強(qiáng)的結(jié)合卻反應(yīng)著Cry1表達(dá)的最弱。在這篇文章中E發(fā)現(xiàn)是染色體結(jié)構(gòu)的修飾來決定Per和Cry基因的轉(zhuǎn)錄的。

研究者用甲醛交連的染色體免疫沉淀CHIP和半定量的PCR反應(yīng)的方法發(fā)現(xiàn)在Per1和Per2的啟動子上組蛋白3的乙?；谌於即嬖?，而RNA多聚酶Ⅱ也一直被招募在這些啟動子上。當(dāng)H3被乙?；蚏NA多聚酶Ⅱ結(jié)合最強(qiáng)時，Per轉(zhuǎn)錄本水平最高，這說明H3的乙?；赡芡ㄟ^促進(jìn)將RNA多聚酶Ⅱ招募到啟動子上而促進(jìn)基因的轉(zhuǎn)錄。Cry基因座位的表達(dá)也有類似的相關(guān)性。

研究者發(fā)現(xiàn)具有蛋白質(zhì)乙?；钚缘膒300在小鼠肝細(xì)胞中能與Clock組成復(fù)合物。研究者認(rèn)為白天p300/Bmal1/Clock結(jié)合在啟動子上，促進(jìn)H3乙酰化，RNA多聚酶Ⅱ招募到啟動子上而Per基因發(fā)生轉(zhuǎn)錄。夜間p300與Bmal1/Clock進(jìn)行解離，導(dǎo)致組蛋白的去乙?；种苹虻霓D(zhuǎn)錄。

那么，導(dǎo)致p300基因日夜節(jié)律的是什么呢？

研究者發(fā)現(xiàn)是Cry對其進(jìn)行負(fù)調(diào)控的結(jié)果，研究者發(fā)現(xiàn)Cry1，2抑制p300/Bmal1/Clock驅(qū)動的基因轉(zhuǎn)錄。他們認(rèn)為可能是Cry對p300/Bmal1/Clock復(fù)合物進(jìn)行去穩(wěn)定性作用而對其功能進(jìn)行抑制。乙?；瘜虮磉_(dá)的調(diào)控已經(jīng)廣為人知，這個新的研究更讓人們確定組蛋白的乙?；瘜虮磉_(dá)的調(diào)控具有很廣泛的作用。

本詞條內(nèi)容貢獻(xiàn)者為:

江松敏 - 副教授 - 復(fù)旦大學(xué)