蛾子里飛出新冠疫苗？為了讓人人都打得起疫苗，科學家們操碎了心

人們迫切希望新冠疫苗的出現(xiàn)來力挽狂瀾，但有個現(xiàn)實問題擺在面前：就算有了疫苗，所有人都能用得起嗎？疫苗定價要綜合哪些因素？

正如此前預期地那樣，人類與新冠病毒的戰(zhàn)爭進入了膠著狀態(tài)，但慶幸的是，有利于人類陣營的好消息也在一個接一個地傳來：近日，又有兩款中國企業(yè)生產(chǎn)的新冠病毒滅活疫苗獲批進入臨床試驗，而這距離108名志愿者接受首款疫苗的臨床試驗，時間相隔甚至還不足一個月。

不得不說，快速發(fā)展的高科技的確正在拯救人類的未來。然而，相比于擔心何時才能等到安全又有效的新冠疫苗上市，我們更需要擔憂的問題卻是——就算有了疫苗，所有人都能用得起嗎？

（圖源：CFP）

蛾子里能“飛”出平價新冠疫苗嗎？

想要探討一款疫苗有多大降價的空間，得先明白它為何定價如此之高。

當病毒入侵人體時，它的一些表面蛋白就是抗原，會讓人產(chǎn)生抗體，打疫苗就是在確保病毒不讓人致病的前提下，希望讓人體也能擁有這種抗體——為了達到這個目的，科學家利用不同技術(shù)研發(fā)出了多種不同類型的疫苗，諸如減毒活疫苗、滅活疫苗、重組蛋白疫苗、病毒載體疫苗等。由于制造工藝不同，這些疫苗的優(yōu)缺點也不盡相同，價格更是相去甚遠。

目前，盡管轉(zhuǎn)基因等新興技術(shù)為疫苗產(chǎn)業(yè)帶來了巨大的機遇，但是出于工藝和成本等綜合因素考慮，以滅活疫苗和減毒活疫苗為代表的傳統(tǒng)疫苗仍是疫苗市場的主力。通常來講，這類疫苗的制造需要使用雞蛋、細菌、動物和昆蟲細胞來當“孵化皿”，培養(yǎng)和分離制造疫苗所需的病毒。

在這種大背景之下，各國也都在嘗試不同技術(shù)研制新冠疫苗，以期能盡快扼制新冠疫情的繼續(xù)蔓延。在我國，科研人員采用了“五路并進”的策略，同時對滅活疫苗、核酸疫苗、重組蛋白疫苗、腺病毒載體疫苗及減毒流感病毒載體疫苗展開了研制，以期盡早找到安全又有效的疫苗。而在西方，一些科學家不僅想找到有效的疫苗，他們還希望盡可能壓低疫苗的成本盡，比如——利用飛蛾害蟲研制新冠疫苗。

據(jù)了解，法國藥企巨頭賽諾菲（Sanofi）近日宣布，他們計劃與葛蘭素史克（GSK）公司聯(lián)手，充分利用FluBlok重組四價疫苗技術(shù)研發(fā)新冠疫苗，而這種工藝的亮點在于，它使用的“原材料”并不是常見的雞蛋，而是那些令農(nóng)民頭疼不已的草地貪夜蛾。

作為一種入侵物種，草地貪夜蛾近年來對我國多地農(nóng)業(yè)產(chǎn)生了嚴重的威脅，如果此次研發(fā)能夠成功，或能為全球的科學家們提供一種更高效更經(jīng)濟的方法，“變廢為寶”生產(chǎn)新冠疫苗。

▲草地貪夜蛾幼蟲 （圖源：TheVaccineReaction）

簡單說，這種技術(shù)需要先從草地貪夜蛾的卵巢里提取出所需的細胞，然后利用基因編輯過的病毒來感染這些飛蛾細胞，從而使這些細胞生產(chǎn)出病毒表面的蛋白。在經(jīng)過提取和純化等操作后，研發(fā)人員再將這些純化后的蛋白與其它必須的輔劑混合，最終才能制成一支疫苗。在注射了疫苗之后，這些保護性抗原蛋白會刺激人體的免疫系統(tǒng)，讓人體提前“演習”病毒的入侵，為日后可能真正來襲的危險做好準備。

盡管賽諾菲和葛蘭素史克的疫苗是否能成功尚不可知，但這種技術(shù)卻給“人人都能用得起新冠疫苗”提供了更多的可能——相較于使用雞蛋作為原材料的傳統(tǒng)“雞胚”疫苗，這種使用昆蟲研制出來的抗病毒疫苗優(yōu)勢非常明顯，尤其是在大規(guī)模生產(chǎn)方面。

一方面，這種技術(shù)蛋白生產(chǎn)的周期很短、效率高，通量更大，更容易實現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)的目標；另一方面，這種蛋白的培養(yǎng)過程風險性較低，不會因為禽流感對雞類的威脅而出現(xiàn)較大變數(shù)，風控簡單，培養(yǎng)的成本相對更加合理，在疫苗有效性的不確定性較高、病毒變異速度快的情況下，這種用昆蟲制造的工藝性價比更高。據(jù)了解，除了此次冠疫苗所提到的草地貪夜蛾，粉紋夜蛾也已被廣泛應用于抗病毒疫苗的原材料。

流感疫苗這么貴 雞蛋竟是“幕后黑手”？

“蛾子”真能飛出安全有效又便宜的新冠疫苗嗎？“變廢為寶”能否成功尚不可知，但可以確認的一點是，如果新冠病毒真將以“流感2.0”的身份長期困擾人類，那么疫苗價格越便宜，越能保護更多人的健康，然而現(xiàn)實往往都是殘酷的——暫且不提新型疫苗對研發(fā)投入的要求有多高，就算是讓研發(fā)成本最低的雞胚疫苗降價都相當之難。

以流感疫苗為例：目前，使用雞蛋制造的傳統(tǒng)流感疫苗仍是流感疫苗市場的主流。究其原因，一方面是因為在培養(yǎng)流感病毒的過程中，動物細胞“培毒”的增值效率不理想，成本又極為高昂，性價比太低；另一方面，相對于使用細菌、動植物的細胞當病毒孵化皿，雞蛋本身就含有諸如卵清蛋白等多種適宜“培毒”的蛋白，非常適合給多種流感病毒當“溫床”，且作為歷史悠久的傳統(tǒng)工藝，雞胚造“苗”的安全性高，運輸方便，經(jīng)濟性可觀。

那么，最實惠的雞胚流感疫苗就便宜到足以人手一支了嗎？似乎還是很難。為什么連雞胚流感疫苗都這么貴？要怪就只能怪每支疫苗背后的雞蛋太“嬌貴”。

首先，日常超市可以買到的普通雞蛋并不能用來“孵化病毒”，因為只有受精了的雞蛋才能作為疫苗的培養(yǎng)介質(zhì)。同時，飼養(yǎng)能生出這些“孵化皿”的母雞也有很多復雜的要求，比如只能喂食純天然飼料、居住環(huán)境空間要充足……當滿足了這些條件后，只有出生時間在30-56周的雞才會被留用下蛋，蛋產(chǎn)下后需經(jīng)歷10余天的孵化，最后達到類似“毛蛋”的狀態(tài)才能被真正投入使用。

目前，很多國家都會將飼養(yǎng)疫苗用蛋相關(guān)環(huán)節(jié)的安全等級列為“涉及國家安全”，不僅雞場的位置屬國家機密，會設置大量的安保人員看守，而且這些雞蛋從雞場被轉(zhuǎn)送到生物安全防護三級實驗室的過程也會配備保鏢，全程看管運輸過程。

▲美國賓夕法尼亞一家疫苗蛋養(yǎng)雞場的工人正在整理備選用蛋（圖源：CNN）

滿足了這些苛刻的條件，這些“出身優(yōu)越”的雞蛋就能被用來研制疫苗了嗎？當然不是。

首先，初篩合格的雞蛋需要再經(jīng)過一道人工篩選環(huán)節(jié)。研發(fā)人員會利用照蛋器檢查每一顆雞蛋，蛋殼里血管豐富、清晰又飽滿的雞蛋才會被留下，剩余的“毛蛋”都會被棄用。完成了以上所有環(huán)節(jié)后，經(jīng)過消毒后的這些雞蛋才能真正意義被算是無菌生物反應器，用來給病毒株當“孵化皿”。

▲技術(shù)人員將流感病毒的病毒株注射入雞蛋（圖源：CNN）

隨后，這些被挑中的“雞胚”會被放在傳輸帶上，被送去完成病毒的注射。具體來說，病毒在經(jīng)過稀釋后會被注射到雞胚的尿囊腔，后者就類似于人類嬰兒的羊水。在這樣一個有著豐富敏感細胞的密閉、無菌、恒溫環(huán)境中，病毒才會快速地進行繁殖，最后增殖成大量的病毒。完成以上整個過程至少需要50-60小時的時間，在此期間，這顆“病毒蛋”對溫度、光照等諸多外界因素都有著極高的要求。

最后，當一顆“病毒蛋”真正“成熟”后，研發(fā)人員會掀開這些蛋的頂蓋，用針頭將尿囊腔的淡紅色雞胚液體導入無菌罐。至此，雞蛋作為生物孵化皿的使命才算完成了。在這之后，這些液體還需要純化、滅活等一系列繁復的高級工序，最后才能真正變成我們所熟悉的疫苗。

▲雞胚尿囊腔培養(yǎng)病毒示意圖（插圖：北京科技報/王雪瑩）

從20世紀30年代人類開始嘗試利用雞蛋研發(fā)疫苗，雖然技術(shù)的不斷升級已經(jīng)降低了成本，但由于各個環(huán)節(jié)中仍然存在著各種風險，這導致“雞胚”疫苗的成本始終很高。盡管轉(zhuǎn)基因技術(shù)的興起為疫苗的制造提供了更多的可能，但是在過去80年，全球很多的流感疫苗仍然使用這種“雞胚”工藝。

據(jù)美國疾控中心數(shù)據(jù)顯示，截至2020年2月，美國市面上流通的1.74億劑流感疫苗中有82%的疫苗都是“雞胚”制造，而僅僅為了養(yǎng)殖這1.4億顆合格的“高級蛋”，美國政府就投入了數(shù)十億美元。2017年披露的一項文件曾顯示，為了獲得高質(zhì)量的疫苗蛋，美國衛(wèi)生和公共服務部曾與一家養(yǎng)雞企業(yè)簽署了一項長達3年的合作，4200萬美元的投入只為獲得該企業(yè)提供的1年期穩(wěn)定蛋源。

重重環(huán)節(jié) 讓疫苗降價到底有多難？

事實上，從研發(fā)投入到批量生產(chǎn)再到上市銷售，影響一劑疫苗定價的因素有很多。

在產(chǎn)品研發(fā)階段，疫苗的主要成本集中在對研發(fā)實驗室和專業(yè)人員的投入，成本價至少為5億美元。如果能簡化專利費用，或有成熟的既有技術(shù)可借鑒用來開發(fā)新品種，這一環(huán)節(jié)的成本也可降至1.35億美元至3.5億美元。

▲Seqirus公司的疫苗研發(fā)生產(chǎn)設備（圖源：Seqirus官網(wǎng)）

在廠房和設備方面，疫苗成本主要包含置地、建廠房、購買設備及其相關(guān)維護，該階段成本根據(jù)場地的復雜程度、自動化程度等不同要求，最高可達7億美元，最低也要5000萬美元。舉例來說，全球最大的生物制藥企業(yè)輝瑞公司（Pfizer）曾為研發(fā)生產(chǎn)兒童肺炎球菌疫苗Prevnar 13，耗時5年投入6億美元，最終才建成一個合格的全新研發(fā)生產(chǎn)車間。可共線生產(chǎn)的疫苗會大幅降低企業(yè)這一方面的投入，使用一次性不可回收系統(tǒng)或降低設備的自動化程度也都可以縮減這一環(huán)節(jié)的成本。

在人力方面，生產(chǎn)制造的勞動力成本支出通常不超過總生產(chǎn)成本的1/4，但在IT支持和專家評估費用等領(lǐng)域，企業(yè)仍需要花費大量的成本：傳統(tǒng)疫苗的評估費介于2.5萬美元至10萬美元，年費最高可達14萬美元。

除去以上這些固定投入，一種疫苗從離開實驗室到真正上市，這一審批過程仍需要大量的人力、精力和物力。輝瑞公司旗下的首款Prevnar疫苗前后共用了14年才得以上市流通。

▲新冠疫苗的研發(fā)需要大量的人力物力和財力（圖注：Fort-russ）

一支普通疫苗都需要如此巨大的財力支撐，全球亟需的新冠疫苗情況更不容樂觀。為了減輕企業(yè)的后顧之憂，3月初加拿大政府宣布，將投入2.75億美元幫助加拿大機構(gòu)研發(fā)疫苗。類似的，美國生物醫(yī)學高級研究與開發(fā)局也表示，將投入10億美元與其它企業(yè)聯(lián)合開發(fā)疫苗。

然而，這些國家資金就能保證人人都能打得起新冠疫苗嗎？畢竟，政府的支持只能解決前期資金困難，能否激勵企業(yè)自主研發(fā)生產(chǎn)才是決定疫苗命運的關(guān)鍵。

以埃博拉病毒疫苗為例，2000年初就進入研發(fā)的rVSV-ZEBOV疫苗直至2019年才獲批，期間雖然臨床試驗已經(jīng)證實有效，但由于市場需求多為經(jīng)濟實力有限的貧困國家，疫苗的定價無法滿足企業(yè)的發(fā)展，最終導致埃博拉rVSV-ZEBOV疫苗的長期擱置。

有著巨大需求的新冠疫苗，能否解決“企業(yè)自主”與“定價合理”之間的矛盾，既讓企業(yè)樂于生產(chǎn)制造，又能保證人人都能打得起？對此，美國衛(wèi)生和公共服務部秘書Alex Azar認為情況不容樂觀。他坦言，盡管有國家財政的支持，但是新冠疫苗的定價或無法達到“平價”級別，在美國，想要讓窮人都能打得起疫苗的想法并不切實際。

相比之下，在我國，作為國內(nèi)率先獲批進入臨床研究的疫苗制造企業(yè)，國藥集團中國生物武漢生物制品研究所、北京科興中維生物技術(shù)等企業(yè)在研發(fā)過程中，都選擇了Vero細胞滅活疫苗。這種工藝既不用雞胚也不用昆蟲細胞，而是使用動物細胞——獼猴腎細胞。一方面，Vero細胞制造疫苗的優(yōu)勢的確明顯，諸如能有效減少生產(chǎn)過程中的污染，副作用更小，安全性更高，但另一方面也有一個無法忽視的劣勢——制造成本高昂。

造價不菲但不得不為，人類要如何協(xié)調(diào)新冠疫苗的研制成本和市場定價？這或許是一個比研發(fā)疫苗更難回答的問題，而中國對此給出的回答是“科研攻關(guān)單位不算經(jīng)濟收益賬，只算人民健康賬”。

參考資料

1.Stanley Plotkin,a James M. Robinson, The complexity and cost of vaccine manufacturing – An overview

2.https://www.statnews.com/2020/04/14/glaxosmithkline-sanofi-coronavirus-vaccine-collaboration/

3.https://thevaccinereaction.org/2017/10/armyworms-used-to-make-flublok-influenza-vaccine/#_edn4

4.https://www.cms.gov/Medicare/Medicare-Fee-for-Service-Part-B-Drugs/McrPartBDrugAvgSalesPrice/VaccinesPricing

5.https://www.nytimes.com/2014/07/03/health/Vaccine-Costs-Soaring-Paying-Till-It-Hurts.html

6.https://edition.cnn.com/2020/03/27/health/chicken-egg-flu-vaccine-intl-hnk-scli/index.html

撰文/記者 王雪瑩 編輯/劉昭

新媒體編輯/陳炫之

出品：科普中央廚房

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