[科普中國]-進行性肌營養(yǎng)不良癥

進行性肌營養(yǎng)不良癥是一組遺傳性骨骼肌變性疾病，病理上以骨骼肌纖維變性、壞死為主要特點，臨床上以緩慢進行性發(fā)展的肌肉萎縮、肌無力為主要表現(xiàn)，部分類型還可累及心臟、骨骼系統(tǒng)。傳統(tǒng)上分為假肥大型肌營養(yǎng)不良、面肩肱型肌營養(yǎng)不良、肢帶型肌營養(yǎng)不良、Emery-Dreifuss肌營養(yǎng)不良、眼咽型肌營養(yǎng)不良、眼型肌營養(yǎng)不良、遠端型肌營養(yǎng)不良和先天性肌營養(yǎng)不良。按照遺傳方式可分為性連鎖隱性遺傳型、常染色體顯性遺傳和常染色體隱性遺傳型。疾病分類

根據(jù)遺傳方式、萎縮肌肉分布特征可將進行性肌營養(yǎng)不良癥分為七類：

假肥大型肌營養(yǎng)不良最多見?，F(xiàn)在亦被稱為抗肌萎縮蛋白缺陷型肌營養(yǎng)不良，又分為Duchenne型（Duchenne muscular dystrophy, DMD）和Becker型(Becker muscular dystrophy, BMD)，前者發(fā)病率約為1/3500活產(chǎn)男嬰，后者發(fā)病率較低，約為1/20，000。。其他因抗肌萎縮蛋白缺陷引起的肌病包括X連鎖擴張型心肌病、肌痛肌痙攣綜合征、女性肌營養(yǎng)不良癥等。

肢帶型肌營養(yǎng)不良肢帶型肌營養(yǎng)不良（limb girdle muscular dystrophy, LGMD）是一組臨床表現(xiàn)和遺傳特點不同的異質(zhì)性肌病，分為常染色體顯性遺傳和常染色體隱性遺傳兩大類型，稱為LGMD1和LGMD2，在此基礎(chǔ)上根據(jù)致病基因和缺陷蛋白又分為若干亞型，分別命名為LGMD1A、1B、1C和2A、2B、2C…等。

面肩肱型肌營養(yǎng)不良面肩肱型肌營養(yǎng)不良（facioscapulohumeral musculardystrophy, FSHD）為常染色體顯性遺傳，發(fā)病率約為1～5/10～20萬。

Emery-Dreifuss肌營養(yǎng)不良主要是性連鎖隱性遺傳，少數(shù)可為常染色體顯性或隱性遺傳，分別稱為EDMD1、EDMD2和EDMD3型。

遠端型肌營養(yǎng)不良根據(jù)遺傳方式、基因定位、臨床上是以手肌、脛前肌為主，還是腓腸肌為主，將遠端型肌營養(yǎng)不良又分為多個亞型，在40歲前起病的Welander型、Markesberry-Grigg-Udd型，在40歲以后起病的Nonaka型、Miyoshi型和Laing型。

眼咽型肌營養(yǎng)不良眼咽型肌營養(yǎng)不良(oculopharyngeal muscular dystrophy, OPMD)，較少見，常染色體顯性或隱性遺傳，或為散發(fā)。

先天型肌營養(yǎng)不良先天型肌營養(yǎng)不良（congenital muscular dystrophy, CMD）根據(jù)臨床表現(xiàn)、基因和生化缺陷被分為10多個類型。

發(fā)病原因進行性肌營養(yǎng)不良癥是一組遺傳性疾病，多數(shù)有家族史，散發(fā)病例可為基因突變。在肌細胞膜外基質(zhì)、跨膜區(qū)、細胞膜內(nèi)面以及細胞核膜上有許多蛋白，基因變異可導(dǎo)致編碼蛋白的缺陷，導(dǎo)致肌營養(yǎng)不良。由于不同的蛋白在肌細胞結(jié)構(gòu)中所起的作用不完全相同，導(dǎo)致不同類型的肌營養(yǎng)不良。

發(fā)病機制現(xiàn)代分子遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)肌營養(yǎng)不良與肌膜蛋白、近膜蛋白、核膜蛋白的缺陷有關(guān)。但蛋白缺陷如何引起肌肉變性壞死，導(dǎo)致肌肉進行性萎縮的機制仍不清楚。

假肥大型肌營養(yǎng)不良包括DMD和BMD，是X連鎖隱性遺傳性疾病，致病基因為dystrophin,位于染色體Xp21，該基因是目前人類發(fā)現(xiàn)的最大的基因，長度約2400～3000kb，約79個外顯子，編碼3685個氨基酸，組成dystrophin蛋白(即抗肌萎縮蛋白)，分子量427KD。Dystrophin蛋白位于骨骼肌和心肌細胞膜內(nèi)面，為細胞骨架蛋白，具有抗機械牽拉作用，能防止肌細胞在收縮過程中的損傷。Dystrophin與細胞膜內(nèi)面、跨細胞膜區(qū)以及細胞膜外區(qū)的多種蛋白如sarcoglycan、dystroglycan等蛋白緊密結(jié)合，相互關(guān)聯(lián)，在細胞膜內(nèi)外組成一個整體，維系細胞膜內(nèi)外的物質(zhì)交換和聯(lián)系，保護細胞膜結(jié)構(gòu)完整和穩(wěn)定。Dystrophin基因缺陷導(dǎo)致肌細胞膜上dystrophin蛋白缺乏或減少，使肌細胞膜不穩(wěn)定而引起肌細胞壞死和功能喪失。如dystrophin蛋白完全缺乏，產(chǎn)生DMD表現(xiàn)；如僅為量的減少，則為BMD。

肢帶型肌營養(yǎng)不良LGMD主要與一大組肌膜蛋白和近膜蛋白的缺陷有關(guān)，如α、β、γ、δ-肌聚糖（sarcoglycan）之間相互連結(jié)，組成跨肌膜復(fù)合體，并與β-dystroglycan和dystrophin相互作用?；蛲蛔儗?dǎo)致相應(yīng)肌聚糖亞單位不正確表達或不適當(dāng)裝配，影響肌膜的穩(wěn)定性，產(chǎn)生LGMD2D、2E、2C、2F。LGMD2A和2B的缺陷蛋白分別為calpain3和dysferlin。LGMD1A、1B、1C的缺陷蛋白分別為myotilin、lamininα2和caveolin3。

面肩肱型肌營養(yǎng)不良FSHD基因定位于染色體4q35，其致病基因尚未克隆，基因產(chǎn)物尚未分離出來。FSHD為常染色體顯性遺傳，具有幾乎完全的外顯性，幾乎所有的FSHD患者都在4q35區(qū)域存在3.3kb重復(fù)片段的缺失，正常人該片段重復(fù)11～150次，而FSHD通常少于11次。這種基因重復(fù)片段的缺失并不直接破壞任何可識別的基因，而是使染色體端粒更接近著絲點，間接的增加相鄰基因的表達。在細胞核內(nèi)染色質(zhì)不適當(dāng)?shù)南嗷プ饔每赡苁侵虏≡蛑?，但確切發(fā)病機制仍不清楚。

Emery-Dreifuss肌營養(yǎng)不良EDMD1型基因定位于Xq28，編碼762bp的mRNA。其34KD的蛋白產(chǎn)物由254個氨基酸構(gòu)成，稱為emerin。emerin是錨定于骨骼肌、心肌和平滑肌核膜內(nèi)表面的核被膜蛋白，其主要功能是在肌肉收縮過程中對抗機械性壓力以穩(wěn)定核膜。目前已發(fā)現(xiàn)該基因突變形式包括點突變、小片段缺失和無義突變等。EDMD2和3型的基因為LMNA，定位于Iq11-23，編碼核纖層蛋白laminA/C。lamin是核膜的組成部分，定位于核膜板層，它在DNA復(fù)制、染色體構(gòu)建、核孔復(fù)合體的空間構(gòu)形、細胞核發(fā)育、核膜蛋白錨定等方面起作用。

眼咽型肌營養(yǎng)不良OPMD基因為多聚腺核苷酸結(jié)合蛋白核1基因，定位于14q11.2-13?；蜷L2.4Mbp，突變發(fā)生于該基因的第一個外顯子上，由于基因突變使染色體在減數(shù)分裂和有絲分裂期異常擴增了GCG三核苷酸。

臨床表現(xiàn)假肥大型肌營養(yǎng)不良患兒運動發(fā)育較正常兒童晚，如學(xué)會走路晚、步態(tài)蹣跚、不能跑步、常無故摔倒。在3～5歲時癥狀逐漸明顯，因骨盆帶肌力弱，不能跳躍、奔跑，上樓費力，行走姿勢異常，腰椎過度前突，骨盆向兩側(cè)擺動，呈典型的“鴨步”。由于腹直肌和髂腰肌無力，患者由仰臥位起立時，先翻身轉(zhuǎn)為俯臥位，然后伸直雙臂用雙手支撐床面，雙腿亦伸直，逐漸用雙手扶住膝部，依次向上攀附大腿部，直到立起，這一動作是DMD的特有表現(xiàn)，稱為Gower征。萎縮無力肌肉開始主要是大腿和骨盆帶肌，逐漸發(fā)展至小腿肌、上肢近端、上肢遠端肌肉，最后呼吸肌麻痹。腓腸肌肥大常非常顯著，其他可出現(xiàn)舌肌、三角肌、臀肌等肌肉肥大。DMD常伴有心肌損害，累及心室、心房、傳導(dǎo)系統(tǒng)。晚期出現(xiàn)心臟擴大、心力衰竭，約10%患者可因心功能不全死亡。此外可出現(xiàn)關(guān)節(jié)攣縮、足下垂、脊柱側(cè)彎等。多數(shù)在12歲左右不能行走，20歲左右因呼吸肌無力、呼吸道感染，引起呼吸肌衰竭死亡。

BMD臨床表現(xiàn)與DMD類似，但發(fā)病年齡較晚，約為5～15歲，病情較輕，進展速度較慢，12歲以后仍能行走，，存活時間較長，部分可接近正常壽命。

肢帶型肌營養(yǎng)不良常染色體隱性遺傳型較常見，發(fā)病較早，癥狀較重，在兒童、青春期或成年時起病，表現(xiàn)為骨盆帶肌和肩胛帶肌的肌肉萎縮無力，以致患者上樓費力，蹲起困難，雙上肢上舉困難，出現(xiàn)翼狀肩胛，面肌一般不受累?？捎须枘c肌肥大。部分患者心臟受累。

面肩肱型肌營養(yǎng)不良面肌力弱是首發(fā)癥狀，但因發(fā)病隱襲，癥狀較輕，常被忽略。表現(xiàn)為閉眼無力或閉眼露白，示齒時鼻唇溝變淺，不能吹口哨、鼓腮，嘴唇增厚而外翹，呈現(xiàn)典型的肌病面容。肩胛帶肌力弱，出現(xiàn)翼狀肩胛。胸大肌力弱，胸部萎陷。上肢近端、下肢近端和遠端肌肉均可受累?？梢娙羌〉燃∪夥蚀?。部分病例合并滲出性視網(wǎng)膜炎和神經(jīng)性聽力下降。

Emery-Dreifuss肌營養(yǎng)不良5歲前起病，受累肌肉呈肱腓型，上肢以肱二頭肌和肱三頭肌為主，下肢則以腓骨肌和脛前肌，后期累及肩胛肌、胸帶肌及骨盆帶肌。肌無力或輕或重，沒有腓腸肌肥大。該病最主要特點是早期出現(xiàn)嚴重的關(guān)節(jié)攣縮，累及頸椎、肘、踝、腰椎等關(guān)節(jié)，使患者出現(xiàn)特殊的行走姿勢。另一個特點是心臟受累早，表現(xiàn)嚴重的傳導(dǎo)阻滯，心動過緩，心房纖顫，需要安裝起搏器。疾病緩慢進展，常因心臟病死亡。

眼咽型肌營養(yǎng)不良起病年齡40～60歲，主要癥狀為雙側(cè)上瞼下垂，通常為對稱性，部分患者有不全性眼肌麻痹。咽喉肌力弱，吞咽困難，構(gòu)音障礙。面肌、顳肌、咀嚼肌也可有輕的力弱。病情進展緩慢，但可因吞咽困難致營養(yǎng)不良或吸入性肺炎死亡。

遠端型肌營養(yǎng)不良又稱遠端型肌病，表現(xiàn)為上肢或下肢遠端肌肉首先出現(xiàn)肌肉萎縮無力，特別是雙側(cè)手肌，下肢脛前肌和腓腸肌。根據(jù)遺傳方式、基因定位和受累肌肉不同分為若干亞型。

先天性肌營養(yǎng)不良是一組先天性或嬰兒期起病的肌肉疾病，表現(xiàn)為肌張力低下、運動發(fā)育遲滯，可有進行性或非進行性肌肉萎縮、力弱，合并嚴重的骨關(guān)節(jié)攣縮和關(guān)節(jié)畸形，有腦和眼多系統(tǒng)受累，肌肉病理為肌營養(yǎng)不良改變。1

診斷及鑒別診斷診斷依據(jù)根據(jù)典型病史、遺傳方式、陽性家族史、肌肉萎縮無力分布特點，結(jié)合血清肌酶升高，肌電圖呈肌源性改變，肌肉活檢病理為肌營養(yǎng)不良或肌源性改變的特征，多數(shù)肌營養(yǎng)不良癥可獲得臨床診斷。進一步確診或具體分型診斷需要用抗缺陷蛋白的特異性抗體進行肌肉組織免疫組化染色以及基因分析。

(1) 血清肌酶檢驗：包括肌酸激酶、乳酸脫氫酶、肌酸激酶同工酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶等。DMD時肌酸激酶升高顯著，可達正常值的20～100倍以上。BMD時可升高5～20倍。在疾病不同階段，肌酶水平也有變化。早期升高顯著，當(dāng)肌肉萎縮嚴重達疾病晚期時肌酶水平逐漸下降。LGMD和遠端型肌病患者肌酶輕到中度升高，F(xiàn)SHD患者肌酶可正?；蜉p度增高。

(2) 肌電圖：肌電圖呈現(xiàn)典型肌源性改變的特征，輕收縮時運動單位電位時限縮短，波幅降低，最大用力收縮時為電位密集的病理干擾相。在疾病不同階段，肌電圖改變也可有變化。

(3) 肌肉活檢病理：肌營養(yǎng)不良肌肉組織病理表現(xiàn)為肌纖維變性、壞死，可見不透明纖維和肌纖維再生，可見肌纖維肥大，間質(zhì)中結(jié)締組織和脂肪組織增生。DMD不同階段病理改變也不相同，在疾病晚期以結(jié)締組織增生為主，在大量結(jié)締組織中可殘存少數(shù)變性肌纖維。BMD的病理改變較DMD輕。LGMD可出現(xiàn)可出現(xiàn)分裂纖維和渦狀纖維。采用針對缺陷蛋白的特異性抗體進行肌肉組織的免疫組化染色，是目前鑒別各型肌營養(yǎng)不良癥的主要方法。

(4) 基因檢查：部分肌營養(yǎng)不良癥可采用基因檢查獲得診斷，主要是DMD和BMD患者，有助于基因攜帶者檢出和產(chǎn)前診斷。運用多重PCR技術(shù)，能檢測dystrophin基因缺失和基因重復(fù)，對于非缺失型的突變不能檢出，對點突變可采用mRNA分析進行檢測。應(yīng)用p13E-11標記的4q35EcoR1/Bln1雙重消化可檢測限制性片段長度，對FSHD進行基因診斷。對于LGMD來說，由于涉及的基因多，每種亞型的基因突變?nèi)狈狳c，因此直接的基因檢查比較困難，應(yīng)先根據(jù)免疫組織化學(xué)結(jié)果初步分型然后再進行DNA檢測。

(5) 其他檢查：胸片、心電圖和超聲心動圖檢查可了解患者心臟受累情況。骨和關(guān)節(jié)X線可了解骨關(guān)節(jié)畸形。肺功能檢查有助于判斷疾病的嚴重程度。

鑒別診斷（1）進行性脊髓性肌萎縮：主要是與少年型脊肌萎縮癥（Kugelberg-Welander?。╄b別，該病表現(xiàn)為下肢近端力弱，站立時腹部前凸，行走時似鴨步，與DMD臨床表現(xiàn)相似。但肌電圖呈典型的神經(jīng)源性改變，血清CK正?；蜉p度增高，肌肉活檢病理為神經(jīng)源性損害有助于鑒別。

（2）酸性麥芽糖酶缺陷?。杭刺窃鄯e病Ⅱ型，其兒童型以肢體近端肌肉無力為主要表現(xiàn)，個別患者有心臟擴大，甚至心衰，常見呼吸衰竭，于3～24歲死亡，與DMD相似。成人型表現(xiàn)為緩慢進展的進行性、對稱性四肢肌肉萎縮、力弱，近端比遠端重，軀干肌及骨盆帶肌明顯，易誤診為LGMD。肌肉活檢病理檢查是主要的鑒別方法，酸性麥芽糖酶缺陷病可發(fā)現(xiàn)肌纖維空泡狀改變，PAS染色深染，分布不均勻，酸性磷酸酶染色強陽性。電鏡下可見肌膜下、肌絲間糖原累積。肌肉組織、培養(yǎng)的成纖維細胞、淋巴細胞測定酸性麥芽糖酶減少可以確診。

（3）慢性多發(fā)性肌炎：成年人對稱性肢體近端無力，血清肌酶升高，是慢性多發(fā)性肌炎和LGMD的共同特征，但前者沒有家族遺傳史，病情進展較快，多有肌痛，肌肉病理符合肌炎改變，用皮質(zhì)類固醇激素或免疫抑制劑治療有效，不難鑒別。

（4）Charcot-Marrie-Tooth?。哼h端型肌病主要表現(xiàn)為下肢遠端伸肌及屈肌萎縮力弱，因而與Charcot-Marrie-Tooth?。–MT）的臨床表現(xiàn)相似。但CMT的典型表現(xiàn)為大腿及前臂下1/3以下的肌肉萎縮，有或無感覺減退，肌電圖表現(xiàn)為神經(jīng)源性損害，CMT1A運動傳導(dǎo)速度顯著減慢，腓腸神經(jīng)病理有髓鞘脫失以及增生性的洋蔥球狀改變等可以鑒別。

（5）重癥肌無力：主要是與眼咽型肌營養(yǎng)不良區(qū)別。重癥肌無力的肌無力具有波動性，易疲勞性的特點，新斯的明試驗陽性，肌電圖檢查重復(fù)神經(jīng)電刺激低頻時可見波幅遞減。

（6）進行性眼外肌麻痹：易于眼咽型肌營養(yǎng)不良混淆。該病為一線粒體肌病，表現(xiàn)為上瞼下垂，眼球活動受限，可伴有四肢近端的肌無力。肌肉活檢病理在改良的Gomori三色染色下可見肌膜下出現(xiàn)不規(guī)則的紅色邊緣，即不整邊紅纖維（ragged red fiber, RRF），電鏡下證實為堆積的線粒體膜，進行線粒體DNA分析也有助于診斷。

疾病治療進行性肌營養(yǎng)不良癥是一大類基因突變引起的肌肉變性疾病，迄今尚無特效的治療方法。

藥物治療皮質(zhì)類固醇激素是目前唯一一個能夠在一定時間內(nèi)保持DMD患者肌力的藥物。有6個雙盲試驗發(fā)表了最后的結(jié)果。目前多數(shù)采用，潑尼松O.75mg/kg/d，使用時間超過6個月，如出現(xiàn)副作用，如體重顯著增加，發(fā)育遲緩，骨質(zhì)疏松等，則可將劑量減少至O.3 mg/kg/d。也有采用潑尼松O.75mg/kg/d，每月前10天用藥，后20天不用的療法，認為可減輕副作用。另外，Deflazacort是潑尼松的衍生物，用于治療肌營養(yǎng)不良，無體重增加和骨質(zhì)疏松的副作用，不良反應(yīng)較潑尼松少。由于激素、免疫抑制劑并不能使肌纖維的dystrophin蛋白及其相關(guān)蛋白增多，并不能從根本上改變病程。

成肌細胞移植正常骨骼肌中有衛(wèi)星細胞，在肌肉損傷后進行再生，分化形成新的肌細胞。當(dāng)肌細胞在體外培養(yǎng)時，衛(wèi)星細胞可發(fā)育成成肌細胞，將這些培養(yǎng)的大量的成肌細胞注入病變肌肉，使正常的成肌細胞與DMD的病肌細胞融合，達到治療目的，稱為成肌細胞移植。這種治療試驗研究已有20年之久，在DMD動物模型肌肉中出現(xiàn)了dystrophin陽性纖維的表達，但在試用于患者時，發(fā)現(xiàn)dystrophin陽性纖維非常少，臨床功能改善不理想，至今未能取得較好的效果。

骨髓干細胞移植已經(jīng)進行包括骨髓干細胞、血源性以及肌肉源性CD133抗原細胞、肌源性干細胞、成血管細胞（mesoangioblast）、人源性周細胞（human derived pericyte）等干細胞的移植試驗。在動物試驗中顯示出一些有希望的結(jié)果，可能為肌營養(yǎng)不良癥的細胞治療提供新的思路。

基因治療目前仍處于探索階段。

綜合治療適當(dāng)鍛煉，合理營養(yǎng)，采取物理治療和矯形治療以糾正骨關(guān)節(jié)畸形，防治關(guān)節(jié)攣縮，對盡可能長地保持運動功能具有重要作用。加強呼吸鍛煉，改善呼吸功能和心臟功能，對防治呼吸和心力衰竭，較長時間維持生命有一定意義。進行心理治療，進行日常生活能力訓(xùn)練，使患者和家庭保持積極的態(tài)度也非常重要。2

疾病預(yù)后DMD患者預(yù)后不良，在20歲左右死于呼吸衰竭或心力衰竭；LGMD的個別亞型和先天性肌營養(yǎng)不良癥預(yù)后也較差；BMD、FSHD、眼咽型肌營養(yǎng)不良癥和遠端型肌營養(yǎng)不良癥預(yù)后相對較好，喪失運動功能的時間較晚，部分患者壽命可接近正常人。

疾病預(yù)防進行性肌營養(yǎng)不良癥是一組遺傳性肌病，其中假肥大型肌營養(yǎng)不良癥癥狀嚴重，進展迅速，生命早期即喪失運動功能，且早期死亡，給家庭和社會造成很大負擔(dān)，而目前尚無特效的治療方法，因此早期檢出基因攜帶者，對其婚配、孕育進行指導(dǎo)，對胎兒進行產(chǎn)前診斷，早期人工流產(chǎn)高風(fēng)險胎兒顯得非常重要。首先，應(yīng)確定先癥者的基因異常，然后采用基因技術(shù)檢查確定其母親是否為攜帶者，若為攜帶者，在懷孕以后應(yīng)確定胎兒性別，若為男胎在應(yīng)在妊娠8～17周時取羊水細胞或絨毛膜細胞，進行基因檢查，若高度懷疑為病胎，則應(yīng)終止妊娠。對于常染色體隱性遺傳型肌營養(yǎng)不良，則應(yīng)避免近親婚配。需要注意的是，雖然攜帶者檢出和產(chǎn)前診斷技術(shù)均有了發(fā)展，但仍存在許多問題，特別是涉及醫(yī)學(xué)倫理學(xué)和法律方面的問題，在實際臨床應(yīng)用方面受到制約。

疾病護理心理護理給予適當(dāng)心理支持，使患者及家屬能面對現(xiàn)實，保持積極的心態(tài)，盡可能提高生活質(zhì)量，延緩生存期限。

疾病護理營養(yǎng)指導(dǎo)，給與高蛋白飲食，防止感冒、感染、褥瘡等疾病，監(jiān)測患者肢體功能和心、肺功能。協(xié)助按摩、理療。在患者接受矯形手術(shù)時給與必要護理。

日常生活能力指導(dǎo)和幫助患者肌萎縮無力，起床、行走、洗簌、進食、如廁等既不方便，如何訓(xùn)練和幫助患者適應(yīng)疾病狀態(tài)下的生活非常重要。