[科普中國]-小兒急性淋巴細胞性白血病

小兒急性淋巴細胞性白血病是最常見的兒童腫瘤性疾病，是指前體B、T或成熟B淋巴細胞發(fā)生克隆性異常增殖所致的惡性疾病。急性淋巴細胞性白血病占兒童急性白血病的80%，發(fā)病率高峰在3歲至7歲之間。近40年來，特別是20世紀80年代以后，對兒童ALL的基礎和臨床研究取得了巨大的成就，兒童ALL已成為可以治愈的惡性腫瘤，是當今療效最好、治愈率最高的惡性腫瘤性疾病之一。目前小兒ALL的完全緩解（CR）率可達95%以上，5年以上持續(xù)完全緩解（CCR）率可達65%～80%。我國小兒急性白血病的發(fā)病率約為1/10萬，其中以總性淋巴細胞性白血病占多數。

病因可能導致發(fā)生兒童白血病的因素包括遺傳、環(huán)境、病毒感染、免疫缺陷因素，但對每一個白血病患兒來說常不能確定其個體的致病原因。

1.物理因素

X線、32P治療、原子彈爆炸等大劑量的高能量電離輻射的人群白血病發(fā)生率高。居住環(huán)境如果處于高頻率的強磁場（>0.3uT），兒童期的白血病發(fā)病率也較其他兒童高。

2.化學因素

化學因素所致的白血病多為AML。與ALL發(fā)病可能有關的化學物品有除草劑、殺蟲劑、孕婦酗酒、避孕藥、煙草及化學溶劑，但這些因素與ALL發(fā)病的確切關系尚不肯定。

3.生物因素

病毒對某些動物的致癌作用及致白血病作用已得到證實。生物因素主要與急性淋巴細胞白血病相關聯(lián)。已明確部分反轉錄病毒感染可導致白血病，主要為C型的RNA腫瘤病毒。其中人類T淋巴細胞白血病病毒（HTLV-1）是第一個被發(fā)現的可致人白血病的反轉錄病毒。它的感染與人T淋巴細胞白血?。ˋTL）的發(fā)生密切相關。在芬蘭和新西蘭通過對白血病患兒、白血病痊愈患兒及母親血液中EB病毒和人皰疹病毒6進行檢測，結果表明，母親EB病毒感染的再活化可能與下一代患兒童期ALL（急性淋巴細胞性白血?。┯嘘P。

Smith等研究發(fā)現孕婦宮內胎兒感染可增加5歲以下兒童患ALL的危險。感染導致ALL危險性增加的機制可能是感染導致基因組的不穩(wěn)定性增加。資料證明EB病毒感染可能與L3型ALL相關，也有ALL發(fā)病與HIV感染相關的病例報告。甲型肝炎病毒感染與兒童ALL高發(fā)病率有關。改善公共衛(wèi)生狀況可降低母親孕期感染及新生兒感染。對降低ALL的危險性將起到不可忽視的作用。母乳喂養(yǎng)可降低嬰兒感染性疾病的發(fā)生。喂養(yǎng)方式與兒童急性白血病（AL）的相關性報道不一，目前的觀點傾向于母乳喂養(yǎng)可降低兒童白血病發(fā)生的危險。與感染相關的其他因素包括免疫接種、動物接觸史、藥物應用史（如氯霉素）、季節(jié)變化等，它們與兒童白血病的確切相關性尚無定論。

4.遺傳因素

基因突變或是缺陷：家族性白血病占白血病的7‰，同卵雙生同患白血病的幾率較其他人群高3倍，B細胞CLL（慢性淋巴細胞性白血?。┏始易逍詢A向。

5.其他血液病

如慢性髓細胞白血病、骨髓增生異常綜合征、骨髓增生性疾病如原發(fā)性血小板增多癥、骨髓纖維化和真性紅細胞增多癥、陣發(fā)性血紅蛋白尿、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤等血液病最終可能發(fā)展成急性白血病，特別是急性非淋巴細胞白血病。

臨床表現早期多表現為發(fā)熱、倦怠、乏力；可有骨、關節(jié)疼痛；皮膚黏膜蒼白；皮膚出血點、瘀斑、鼻衄也是常見癥狀；半數患兒有肝、脾、淋巴結腫大等浸潤表現。

檢查1.血常規(guī)

血紅蛋白及紅細胞計數大多降低，血小板減少，多數有白細胞計數增高但也可正?；驕p低，淋巴細胞比例增高，分類可發(fā)現數量不等的原始、幼稚淋巴細胞。

2.骨髓穿刺涂片檢查

骨髓形態(tài)學改變是確診本病的主要依據。骨髓涂片中有核細胞大多呈明顯增生或極度增生，僅少數呈增生低下，均以淋巴細胞增生為主，原始+幼稚淋巴細胞≥20%。組織化學染色檢查，有助于確定細胞的生物化學性質，并與其他類型的白血病鑒別。

3.腰穿

ALL常規(guī)作腦脊液檢查用以確定是否中樞神經系統(tǒng)白血?。–NSL）并進行蛛網膜下腔給藥。

4.細胞免疫組化分析

流式細胞儀進行白血病細胞免疫組化分析。

5.染色體檢查

①染色體數量改變常見2n50的高超二倍體。②染色體結構改變4種常見的與預后相關的染色體易位t（12；21）（p13；q22）、t（1；19）（q23；p13）、t（9；22）（q34；q11.2）、t（4；11）（q21；q23）。

6.分子生物學檢測

TEL-AMLl（ETV6-RUNXl）融合基因、BCR-ABLl融合基因、E2A-PBXl（TCF3-PBXl）融合基因、MLL基因重排。
微小殘留?。╩inimalresidualdisease，MRD）水平采用免疫學和（或）分子生物學技術檢測。

7.其他輔助檢查

X線超聲等影像學檢查可見淋巴結腫大、“白血病線”等改變。高尿酸血癥常見于白細胞計數增高和誘導化療期患者，且與腫瘤溶解有關。凝血異常，血清乳酸脫氫酶升高，其增高程度一般高于AML。

診斷1.ALL基本診斷依據

（1）臨床癥狀、體征有發(fā)熱、蒼白、乏力、出血、骨關節(jié)疼痛，有肝、脾、淋巴結腫大等浸潤灶表現。

（2）血象改變血紅蛋白及紅細胞計數降低，血小板減少，白細胞計數增高、正常或減低，分類可發(fā)現不等數量的原、幼淋巴細胞或未見原、幼淋巴細胞。

（3）骨髓形態(tài)學改變是確診本病的主要依據。骨髓涂片中有核細胞大多呈明顯增生或極度增生，僅少數呈增生低下，均以淋巴細胞增生為主，原始+幼稚淋巴細胞必須≥25%才可確診為ALL。除了對骨髓涂片作瑞氏染色分類計數并觀察細胞形態(tài)改變外，應該做過氧化酶（POX）、糖原（PAS）、非特異性酯酶（NSE）和酯酶氟化鈉（NaF）抑制試驗等細胞化學染色檢查，以進一步確定異常細胞性質并與其他類型的白血病鑒別。

2.兒童ALL的分子生物學分型

除了臨床及細胞形態(tài)學（M）診斷以外，還必須作免疫表型（I）及細胞遺傳學（C）檢查，即分型診斷，盡可能作分子生物學（M）融合基因檢測，即MICM分型。染色體畸變及形成的融合基因代表了白血病細胞的細胞分子遺傳學特征，具有重要的預后指導意義。利用分子生物學技術，如PCR（聚合酶鏈反應）、熒光原位雜交等，確定白血病細胞是否攜帶特定染色體畸變及其形成的融合基因，即分子生物學分型，是ALL形態(tài)學、免疫學一細胞遺傳學、分子生物學（MICM）分型中極為重要的一環(huán)，是兒童ALL療效能否提高的關鍵因素之一。目前廣泛采用WHO（2008）分型就是建立在MICM基礎上的，古典的FAB分型目前僅在醫(yī)療條件較差場合使用。

3.中樞神經系統(tǒng)白血病（CNSL）的診斷

符合以下任何一項，并排除其他原因引起的中樞神經系統(tǒng)病變時，可診斷CNSL：

（1）在診斷時或治療過程中以停藥后腦脊液中白細胞計數≥5×106/L，并在腦脊液離心制片中存在形態(tài)學明確的白血病細胞；

（2）有顱神經麻痹癥狀；

（3）有影像學檢查（CT/MRI）顯示腦或腦膜病變、脊膜病變。判斷初診ALL是否存在CNSL需進行CNS狀態(tài)分級，這對于CNSL的診斷、預防和治療具有重要指導意義。根據腦脊液細胞學（包括腦脊液細胞計數及細胞形態(tài)學）、臨床表現和影像學檢查結果，可分為3級。

4.睪丸白血?。═L）的診斷

睪丸單側或雙側無痛性腫大，質地變硬或呈結節(jié)狀，缺乏彈性感，透光試驗陰性，超聲波檢查可發(fā)現睪丸呈非均質性浸潤灶，楔形活組織檢查可見白血病細胞浸潤。

5.臨床危險度分型

在MICM分型、MRD水平和其他臨床生物學特點中，與兒童ALL預后確切相關的危險因素包括：

（1）診斷時年齡