[科普中國]-噬血細(xì)胞綜合征

噬血細(xì)胞綜合征（HLH）被認(rèn)為是一種單核巨噬系統(tǒng)反應(yīng)性增生的組織細(xì)胞病，主要是由于細(xì)胞毒殺傷細(xì)胞（CTL）及NK細(xì)胞功能缺陷導(dǎo)致抗原清除障礙，單核巨噬系統(tǒng)接受持續(xù)抗原刺激而過度活化增殖，產(chǎn)生大量炎癥細(xì)胞因子而導(dǎo)致的一組臨床綜合征。噬血細(xì)胞綜合征主要表現(xiàn)為發(fā)熱、脾大、全血細(xì)胞減少、高甘油三酯、低纖維蛋白原、高血清鐵蛋白，并可在骨髓、脾臟或淋巴結(jié)活檢中發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象。

病因噬血細(xì)胞綜合征主要分為原發(fā)性（遺傳性）及繼發(fā)性。前者為常染色體隱性遺傳或X連鎖遺傳，存在明確基因缺陷或家族史。后者可由感染（主要為EB病毒感染）、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、藥物、獲得性免疫缺陷（如移植）等多種因素引起。

臨床表現(xiàn)1.家族性噬血細(xì)胞綜合征

發(fā)病年齡一般較早，多數(shù)發(fā)生于1歲以內(nèi)，但亦有年長發(fā)病者。臨床表現(xiàn)多樣，早期多為發(fā)熱、肝脾腫大，亦可有皮疹、淋巴結(jié)腫大及神經(jīng)癥狀。發(fā)熱多為持續(xù)性，亦可自行熱退。肝脾腫大明顯。皮疹無特征性，多為一過性。約半數(shù)患者可有淋巴結(jié)腫大，明顯腫大者應(yīng)與淋巴瘤鑒別。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累多發(fā)生于晚期，可有興奮性增高、前囟飽滿、肌張力改變及抽搐，亦可有局部神經(jīng)系統(tǒng)體征。肺部可為淋巴細(xì)胞或巨噬細(xì)胞浸潤，與感染鑒別較困難。常見的死因為出血、感染、多臟器功能衰竭及DIC等。

2.繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征

（1）感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征嚴(yán)重感染可引起強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，多發(fā)生于免疫缺陷患者。常由病毒引起，但細(xì)菌、真菌、立克次體及原蟲感染亦可引起。其臨床表現(xiàn)為噬血細(xì)胞綜合征的表現(xiàn)外還存在感染的證據(jù)。

（2）腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征急性白血病、淋巴瘤、精原細(xì)胞瘤等可在治療前、中、后并發(fā)或繼發(fā)噬血細(xì)胞綜合征。由于原發(fā)病可能較為隱匿，特別是淋巴瘤患者，故極易將其誤診為感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征。

（3）巨噬細(xì)胞活化綜合征是兒童慢性風(fēng)濕性疾病的嚴(yán)重并發(fā)癥，多見于系統(tǒng)性青少年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者。在慢性風(fēng)濕性疾病的基礎(chǔ)上，患者出現(xiàn)發(fā)熱、肝脾腫大、全血細(xì)胞減少、肝功能異常及中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變等噬血細(xì)胞綜合征的表現(xiàn)。

檢查1.血常規(guī)

多為全血細(xì)胞減少，血小板減少較為明顯。

2.生化檢測

早期可出現(xiàn)甘油三酯升高，轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素亦可升高。常見高密度脂蛋白膽固醇降低，低密度脂蛋白膽固醇及極低密度脂蛋白膽固醇降低，病情緩解時可恢復(fù)。乳酸脫氫酶常常升高，極度增高者需除外血液/淋巴系統(tǒng)腫瘤。血清鐵蛋白可明顯升高，可作為診斷及監(jiān)測病情的手段。

3.骨髓檢查

骨髓涂片可見到噬血現(xiàn)象，早期噬血現(xiàn)象不明顯，多次骨髓涂片有助于發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象。此外還應(yīng)行骨髓活檢術(shù)，進(jìn)行骨髓病理檢查以除外血液/淋巴系統(tǒng)腫瘤。

4.凝血功能

疾病活動時常存在凝血功能障礙，治療有效凝血功能恢復(fù)。可發(fā)現(xiàn)凝血酶原時間及部分凝血活酶時間可延長，纖維蛋白原可明顯降低，D-二聚體可升高。

5.免疫學(xué)檢查

可出現(xiàn)NK細(xì)胞數(shù)量及功能的降低，細(xì)胞因子可溶性CD25、IFN-γ、TNF增多。

6.影像學(xué)檢查

胸片可見肺浸潤，頭顱CT及MRI可見異常如腦白質(zhì)異常、脫髓鞘改變、出血、萎縮或水腫等。

7.腦脊液

細(xì)胞中度增多，一般為5～50×10/L，主要為淋巴細(xì)胞。腦脊液蛋白增高、糖降低。部分患者有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，但腦脊液未見異常。

診斷目前缺乏特異性診斷方法?，F(xiàn)廣泛使用國際組織細(xì)胞協(xié)會制定的2004年診斷標(biāo)準(zhǔn)，滿足以下2條之一便可建立HLH診斷：

1.符合HLH的分子診斷

PRF1、UNC13D、Munc18-2、Rab27a、STX11、SH2D1A或BIRC4等基因突變；

2.滿足以下8條中的5條診斷標(biāo)準(zhǔn)

①發(fā)熱；②脾大；③血細(xì)胞減少（影響2或3系外周血細(xì)胞）：血紅蛋白