[科普中國]-小兒脆性X染色體

脆性X染色體即脆性X綜合征（FXS），是一種不完全外顯的X染色體連鎖顯性遺傳性疾病，因患者X染色體的短臂Xq27.3帶有一脆性斷裂點而得名。FXS是男性發(fā)病，女性可有異常表現(xiàn)，臨床以智力低下，特殊面容、巨睪癥、語言和行為異常為其典型表現(xiàn)。是一種人類智力低下的常見病。

病因本病征X染色體長臂末端脆性位點的發(fā)生可能與DNA合成代謝過程中的脫氧胸苷-磷酸不足有關，而脆性位點為富有DNA的節(jié)段，當脫氧胸苷-磷酸減少時，脫氧胸苷三磷酸減少，這樣使在有絲分裂時這一節(jié)段不能緊密折疊，甚至出現(xiàn)裂隙或斷裂，表現(xiàn)了脆性。

脆性部位分類：遺傳型脆性部位（h-fra），又稱之為罕見型脆性部位；結構型脆性部位（c-fra），又稱為常見型脆性部位。

脆性X染色體的遺傳特征：過去認為其典型遺傳方式呈X連鎖隱性遺傳，近年發(fā)現(xiàn)它的遺傳方式非常復雜，具有與一般遺傳病完全不同的特殊遺傳規(guī)律：是通過無異常表型的男性攜帶者又稱外顯不能（NP）傳遞的，他們所生的脆性X女兒無異常表現(xiàn)；在fra（X）家系中智力低下男性患者約占20%，分離率0.4；表型異常脆性X女性所生的兒子中，分離率為0.5；表型異常女性的脆性X來自她們的母親，而非來自父親；約35%女性攜帶者出現(xiàn)智力低下；NP男性脆性X母親一般表型都正常，NP男性子女中出現(xiàn)表型異常的脆性X患者的危險性較低；幾乎所有脆性X綜合征患兒的母親都攜帶脆性X；同胞中的外顯程度不一。

臨床表現(xiàn)兒童和成人表現(xiàn)程度不一樣，男性發(fā)病比女性更嚴重。男性患者多，女性常為攜帶者。

1.男性病例

典型臨床癥狀包括：

（1）智力低下 智商（IQ）常低于50，并呈進行性加劇。

（2）特殊面容 出生體重多較高，生后頭幾年生長速度快，但成人時身材矮小，面部瘦長，前額突出，頭圍增大，眶上飽滿，虹膜顏色變淡，耳大外翻，高腭弓，大嘴，厚唇及下頜大而突出等。

（3）大睪丸 多在青春前期睪丸增大，青春后期睪丸可達30～50cm，陰囊增厚，少見于年幼患者，常伴大陰莖。

（4）語言發(fā)育障礙 較為常見，表現(xiàn)為會話和言語表達能力發(fā)育嚴重遲緩，存在構音障礙，病理性模仿和重復言語及語法和詞匯缺乏等。

（5）人格行為異常 包括好動，精力不集中，性情孤僻，逆反心理強，焦慮及自殘等。孤獨癥也常見。

（6）神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 較輕微，常見為四肢運動障礙，不隨意運動遲緩，關節(jié)過度強直及全身反射亢進，癲癇等。

（7）生殖系統(tǒng) 性功能低下，成年患者陰毛呈女性分布和乳房女性化，但可生育后代。

2.女性攜帶者

可出現(xiàn)輕度智力低下。在女性攜帶者中，70%有前突變而不表現(xiàn)出明顯的生理或認知、行為異常，其他30%具有全突變的女性，會表現(xiàn)一定范圍的癥狀。

（1）外觀表現(xiàn) 一般來說發(fā)病女性在外貌上只有輕微的改變，有尖臉和大耳?；即嘈訶染色體綜合征的女孩雖然有大耳朵的表現(xiàn)，但異常的身體特征較少。只有1/3到1/2的女性病例表現(xiàn)出這些特征。不過一些智力正常的發(fā)病女孩會有數(shù)學學習能力障礙、注意力集中障礙、情緒問題及社會交往能力低下等表現(xiàn)。

（2）數(shù)學學習能力障礙 全突變的女性認知和行為方面的異常通常會比在發(fā)病男性身上所觀察到的癥狀輕。她們中有一半表現(xiàn)出典型的智力低下和非言語性學習困難，另一半有通常需要得到不斷支持的精神發(fā)育遲滯。但是所有這些女性似乎有起源于右腦和前額葉的認知損害，結果是引致視覺-空間，感知技能、執(zhí)行功能、注意力和同時進行能力等異常。然而，她們在連續(xù)進行的過程中表現(xiàn)較好，如組織信息或時間順序，這些發(fā)病的女性在詞語記憶和閱讀方面有近似的能力，數(shù)學方面比較差，使用韋氏兒童智力量表（WISC-R）測試智力時，她們的數(shù)學和圖形排列方面得分特別低。她們也有一種特別的說話方式，表現(xiàn)為重復和雜亂無章。

（3）注意力集中障礙 刻板行為，離題的說話，沖動，注意力分散和適應困難。

（4）情緒問題 全突變的女性中有20%～60%會被診斷患有精神心理障礙。最常見的診斷是抑郁，特有的精神分裂樣改變，廣泛發(fā)育障礙，個性退縮和焦慮。

（5）社會交往能力低下 個性害羞和退縮，有著奇怪的交流方式和怪癖。

檢查1.細胞學檢測

（1）脆性X染色體檢查 脆性X染色體的檢查對于了解脆性部位的表達頻率及脆性部位處染色體的結構非常重要，是確認最初先證者的基本手段。但本方法的檢出率較低，由于在X染色體上還存在別的與智力低下無關的脆性部位（如FRQXD等），所以即使檢出脆性X位點的存在也不能確診為FXS患者或攜帶者。因此該檢查只能作為初篩試驗，不能用作確診的工具。

（2）熒光原位雜交技術檢查 對于疑為FMR-Ⅰ基因大片段缺失的病例可作FISH檢測，以熒光標記的探針，對經(jīng)過秋水仙素等處理，處于中期分裂象的細胞染色體進行原位雜交，正常染色體有熒光顯示，而相應部位有缺失的染色體則無熒光顯示。

2.基因檢測

（1）DNA印跡技術 動態(tài)突變和大片段的缺失突變會造成FMR-Ⅰ基因片段長度的顯著改變，因此可用Southern印跡技術進行檢測，針對FMR-Ⅰ基因不同的突變類型可選用不同的限制性內切酶和探針，EcoRⅠ或HindⅢ限制性內切酶加pE5.1（或afaxal）探針，可檢測出全突變或大片段的前突變，因此適用于檢測具有智力異常的先證者，BclⅠ內切酶加StB12.3等探針可檢測出含CGG在內的彌散區(qū)帶，能較好地檢出并初步確定前突變的大小，PstⅠ內切酶加OX0.55探針可檢測CGG重復數(shù)較小的前突變，如果使用一些對甲基化敏感的限制性內切酶，如EagⅠ，BssHⅠ，SacⅠ等，則能檢測出CpG島的甲基化，可較好地檢測出全突變，前突變及嵌合型，Southern印跡技術敏感、準確，是經(jīng)典的檢測方法，但技術繁雜，不適用于普通群體或高危群體的篩選，也無法精確測定CGG的重復數(shù)。

（2）聚合酶鏈反應（PCR）技術 選用合適的引物，對患者的FMR-Ⅰ基因片段進行PCR擴增，擴增產(chǎn)物經(jīng)變性聚丙烯酰胺凝膠電泳分離后直接觀察結果，可準確判斷CGG的重復數(shù)，此法用于發(fā)現(xiàn)重復數(shù)小的前突變及觀察普通群體中的（CGG）n分布，由此確定正常和前突變之間CGG重復數(shù)的分界，該方法簡便，適于普查，缺點是CGG重復次數(shù)多的全突變順序中含有大量GC堿基，PCR反應有一定難度，PCR技術無法檢出甲基化，故也不能檢出嵌合型。

3.蛋白質檢測

由于FMRP在正常人幾乎每種組織和細胞中均有表達，而在FXS的病例中卻不表達或異常表達，因此用抗FMRP單克隆抗體作免疫組化或免疫熒光技術可以檢測該蛋白質的存在，早期人們僅對可疑者的血涂片采用此法作檢測，近來采用羊水中的胎兒脫落細胞觀察是否存在FMRP作為診斷FXS產(chǎn)前診斷的指標。

常規(guī)做B超，心電圖，腦電圖等檢查，可發(fā)現(xiàn)大睪丸，腦電圖異常波型等。

診斷脆性X染色體的臨床表現(xiàn)多種多樣，性格、心理及精神方面的改變也不完全相同，況且有的病例的臨床癥狀并不十分典型，單靠臨床表現(xiàn)很難做出診斷，實驗室檢查不僅為及早明確診斷提供了可靠的依據(jù)，還可以進行攜帶者的診斷和產(chǎn)前診斷，及家系調查和群體普查。

以細胞學技術檢測X脆性位點是一種形態(tài)學的檢測方法，但準確性和敏感性不是很高?；驒z測雖然是診斷FXS的主要手段，但是基因檢測不能完全替代染色體檢測，因為隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)脆性X染色體不僅只是與脆性部位FRAXA有關，而且與原來認為是普通脆性部位的FRAXE也相關。近來又發(fā)現(xiàn)FRAXF部位似乎也與脆性X染色體有關，而目前只能檢測與FRAXA相關的FMR-Ⅰ基因的突變，所以只進行基因檢測容易漏診。

DNA印跡技術可以檢測出前突變，嵌合體，全突變及大片段的缺失，但對較小片段的前突變和缺失則效果較差，PCR則適合于檢測重復數(shù)小的前突變，但不能檢測甲基化。

鑒別診斷與其他伴有智力低下、特殊面容的遺傳性疾病相鑒別，主要依靠實驗室檢查鑒別診斷。

1.先天愚型或稱Down綜合征或21-3體病

本病外貌顯示表情呆滯、眼距寬、眼裂小、兩眼裂外側上斜、鼻梁低平、腭弓高、口半張、舌常伸于口外、流涎多。除面容外，手指短、小指內彎、雙側通貫手（即手掌心中的橫形紋不分岔而直通連）等。常伴有先天性心臟病、體格及智能發(fā)育遲緩。

2.貓叫綜合征

為體細胞內第5號常染色體短臂部分缺失所引起。嬰幼兒期哭聲似貓叫，特殊面容為頭小、臉圓、眼距寬、外眼角下斜、塌鼻梁、耳位低、小下頜，還有通貫手，生長發(fā)育遲緩，智力低下嚴重。

3.黏多糖病

為黏多糖代謝障礙的一組遺傳病，具有丑陋面容，頭顱大而呈舟形，前額和兩側顳部突出，顳部發(fā)際邊緣低，發(fā)密粗而直、濃眉、寬眼距、鼻梁低、鼻孔大略上翻、唇厚、張口、舌體大常伸出口外、齒楔形而間距大、頸短、下頜小，角膜混濁從而影響視力，智力遲滯呈漸進性。

4.海洋性貧血

常染色體遺傳病。由于骨髓增生髓腔增寬，面頰骨及顱骨增大，逐漸出現(xiàn)典型的面容，頭大、額骨隆起、顴骨高出、鼻梁低平、兩眼距增寬、面部表情呆滯，生長發(fā)育遲緩，智力退化。

5.呆小病

其特殊外貌為頭大、前囟大而囟門閉合較晚、出牙延遲、牙小而稀，因皮下組織有黏液性水腫面部呈水腫樣、鼻梁低、眼距寬、眼裂窄、眼瞼腫、唇厚、舌大且厚、常伸出口外、流涎、表情呆滯、毛發(fā)枯黃而稀疏、皮膚粗糙發(fā)干。由于生長發(fā)育遲緩故動作笨拙，智力低下。

6.腦積水

面容有特殊表現(xiàn)，小兒頭不能直立，前額向前突出，眼球向下轉，上部眼鞏膜暴露，呈太陽落山的樣子，頭皮靜脈粗而暴起，前囟擴大而飽滿，顱縫裂開，眼球有震顫或斜視，視力減退或消失。頭骨與面骨發(fā)育不成比例，顯出頭大而面小，由于腦皮質受壓變薄而導致智力低下。

7.頭小畸形

乃指其頭圍小于同年齡同性別的平均值，2歲時頭圍在42厘米以下。前囟小而近于關閉，面部發(fā)育正常而前額及兩顳骨向上傾斜，枕部平坦，頭顱部顯得更小而頂部尖，腦發(fā)育受限而導致智力低下。

并發(fā)癥20%的患兒可能出現(xiàn)躁狂，20%患者有癲癇發(fā)作。但可以通過醫(yī)療手段控制病情發(fā)展?；純喊l(fā)生內耳感染（中耳炎）、視力問題（包括近視、眼球震顫）及消化系統(tǒng)紊亂（包括胃食管反流等）的風險增加。

治療本病為X連鎖顯性遺傳性病，無有效治療方法。

1.學齡前個性化的治療

能幫助患兒達到他們的最大潛能。大多患兒可從醫(yī)學和特殊教育團隊治療中獲得幫助。這個團隊的成員包括語音訓練師、生理治療師、職業(yè)病治療師、特殊教育者、心理治療師及兒科醫(yī)生等。接受常規(guī)兒科護理，包括免疫接種。另外，眼疾、外表異常、漿液性耳炎、二尖瓣脫垂、癲癇發(fā)作和巨睪丸癥等問題應在檢查過程中評估。

一些患兒可以通過改善其行為特征的藥物治療獲得幫助，以便能更好的學習。常用的藥物是抗抑郁藥、刺激性藥物及抗躁狂藥。對全突變脆性X染色體的患兒采取的干預措施應針對各種認知、交流和行為損害，可以采用結構化學習環(huán)境和行為管理措施治療多動和刻板行為。

2.藥物治療

臨床上使用葉酸治療本病，葉酸能通過二氫葉酸還原酶使脫氧胸苷-磷酸增加，可使多動、孤獨、注意力渙散、不協(xié)調運動等有改善，對智力障礙無效。在葉酸治療好轉的過程中，如果應用葉酸代謝阻抑劑時，可使癥狀惡化，停止應用阻抑劑后再度改善。對葉酸治療也有爭議，對成年患者無效。

預后本病征對生命無危害。

脆性X染色體是一種新認識到的疾病，長遠的結果仍不清楚。有脆性X前突變的個體通常不出現(xiàn)臨床癥狀，但是全突變男性伴有精神發(fā)育遲滯往往需要幫助。此外，由于交流障礙、行為問題及社交技能差，他們往往不能獨立生活。壽命一般不受到影響。全突變女性長期面對的最主要問題是精神問題，在輕度認知損害基礎上合并的害羞和社會焦慮會明顯干擾她們的獨立性。

因為攜帶有部分基因變異的女性絕經(jīng)期開始較早，所以增加了骨質疏松癥發(fā)生的危險性。

預防FMRⅠ基因作為脆性X染色體發(fā)病基礎已得到證實，可建立一種特異性更高和成本較低的血液檢驗（尋找脆性X的DNA試驗），在全突變和前突變者血液中探測出CGG三核苷酸重復序列的擴張率，這種檢查方法用于產(chǎn)前診斷。還可以通過檢測FMRP及探查全突變個體血液抗體的方法來篩查脆性X染色體新生兒。