[科普中國]-帕金森病

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，老年人多見，平均發(fā)病年齡為60歲左右，40歲以下起病的青年帕金森病較少見。我國65歲以上人群PD的患病率大約是1.7%。大部分帕金森病患者為散發(fā)病例，僅有不到10%的患者有家族史。帕金森病最主要的病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺（dopamine, DA）能神經(jīng)元的變性死亡，由此而引起紋狀體DA含量顯著性減少而致病。導致這一病理改變的確切病因目前仍不清楚，遺傳因素、環(huán)境因素、年齡老化、氧化應激等均可能參與PD多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡過程。疾病簡介

1817年英國醫(yī)生James Parkinson 首先對此病進行了詳細的描述，其臨床表現(xiàn)主要包括靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態(tài)障礙，同時患者可伴有抑郁、便秘和睡眠障礙等非運動癥狀。帕金森病的診斷主要依靠病史、臨床癥狀及體征。一般的輔助檢查多無異常改變。藥物治療是帕金森病最主要的治療手段。左旋多巴制劑仍是最有效的藥物。手術(shù)治療是藥物治療的一種有效補充。康復治療、心理治療及良好的護理也能在一定程度上改善癥狀。目前應用的治療手段雖然只能改善癥狀，不能阻止病情的進展，也無法治愈疾病，但有效的治療能顯著提高患者的生活質(zhì)量。PD患者的預期壽命與普通人群無顯著差異。

發(fā)病機制帕金森病?的確切病因至今未明。遺傳因素、環(huán)境因素、年齡老化、氧化應激等均可能參與PD多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡過程。

年齡老化PD的發(fā)病率和患病率均隨年齡的增高而增加。PD多在60歲以上發(fā)病，這提示衰老與發(fā)病有關(guān)。資料表明隨年齡增長，正常成年人腦內(nèi)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元會漸進性減少。但65歲以上老年人中PD的患病率并不高，因此，年齡老化只是PD發(fā)病的危險因素之一。

遺傳因素遺傳因素在PD發(fā)病機制中的作用越來越受到學者們的重視。自90年代后期第一個帕金森病致病基因α-突觸核蛋白（α-synuclein，PARK1）的發(fā)現(xiàn)以來，目前至少有6個致病基因與家族性帕金森病相關(guān)。但帕金森病中僅5～10%有家族史，大部分還是散發(fā)病例。遺傳因素也只是PD發(fā)病的因素之一。

環(huán)境因素20世紀80年代美國學者Langston等發(fā)現(xiàn)一些吸毒者會快速出現(xiàn)典型的帕金森病樣癥狀，且對左旋多巴制劑有效。研究發(fā)現(xiàn)，吸毒者吸食的合成海洛因中含有一種1-甲基-4苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）的嗜神經(jīng)毒性物質(zhì)。該物質(zhì)在腦內(nèi)轉(zhuǎn)化為高毒性的1-甲基-4苯基-吡啶離子MPP+，并選擇性的進入黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元內(nèi)，抑制線粒體呼吸鏈復合物I活性，促發(fā)氧化應激反應，從而導致多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡。由此學者們提出，線粒體功能障礙可能是PD的致病因素之一。在后續(xù)的研究中人們也證實了原發(fā)性PD患者線粒體呼吸鏈復合物I活性在黑質(zhì)內(nèi)有選擇性的下降。一些除草劑、殺蟲劑的化學結(jié)構(gòu)與MPTP相似。隨著MPTP的發(fā)現(xiàn)，人們意識到環(huán)境中一些類似MPTP的化學物質(zhì)有可能是PD的致病因素之一。但是在眾多暴露于MPTP的吸毒者中僅少數(shù)發(fā)病，提示PD可能是多種因素共同作用下的結(jié)果。

其他除了年齡老化、遺傳因素外，腦外傷、吸煙、飲咖啡等因素也可能增加或降低罹患PD的危險性。吸煙與PD的發(fā)生呈負相關(guān)，這在多項研究中均得到了一致的結(jié)論。咖啡因也具有類似的保護作用。嚴重的腦外傷則可能增加患PD的風險。

總之，帕金森病?可能是多個基因和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。

病理生理帕金森病?突出的病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺（dopamine, DA）能神經(jīng)元的變性死亡、紋狀體DA含量顯著性減少以及黑質(zhì)殘存神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性包涵體，即路易小體（Lewy body）。出現(xiàn)臨床癥狀時黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元死亡至少在50%以上，紋狀體DA含量減少在80%以上。除多巴胺能系統(tǒng)外，帕金森病患者的非多巴胺能系統(tǒng)也有明顯的受損。如Meynert基底核的膽堿能神經(jīng)元，藍斑的去甲腎上腺素能神經(jīng)元，腦干中縫核的5-羥色胺能神經(jīng)元，以及大腦皮質(zhì)、腦干、脊髓、以及外周自主神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元。紋狀體多巴胺含量顯著下降與帕金森病運動癥狀的出現(xiàn)密切相關(guān)。中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮質(zhì)系統(tǒng)多巴胺濃度的顯著降低與帕金森病患者出現(xiàn)智能減退、情感障礙等密切相關(guān)。

臨床表現(xiàn)帕金森病?起病隱襲，進展緩慢。首發(fā)癥狀通常是一側(cè)肢體的震顫或活動笨拙，進而累及對側(cè)肢體。臨床上主要表現(xiàn)為靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態(tài)障礙。近年來人們越來越多的注意到抑郁、便秘和睡眠障礙等非運動癥狀也是帕金森病患者常見的主訴，它們對患者生活質(zhì)量的影響甚至超過運動癥狀。

靜止性震顫（static tremor）約70%的患者以震顫為首發(fā)癥狀，多始于一側(cè)上肢遠端，靜止時出現(xiàn)或明顯，隨意運動時減輕或停止，精神緊張時加劇，入睡后消失。手部靜止性震顫在行走時加重。典型的表現(xiàn)是頻率為4～6Hz的“搓丸樣”震顫。部分患者可合并姿勢性震顫?；颊叩湫偷闹髟V為：“我的一只手經(jīng)常抖動，越是放著不動越抖得厲害，干活拿東西的時候反倒不抖了。遇到生人或激動的時候也抖得厲害，睡著了就不抖了?！?/p>

肌強直（rigidity）檢查者活動患者的肢體、頸部或軀干時可覺察到有明顯的阻力，這種阻力的增加呈現(xiàn)各方向均勻一致的特點，類似彎曲軟鉛管的感覺，故稱為“鉛管樣強直”（lead-pipe rigidity）。患者合并有肢體震顫時，可在均勻阻力中出現(xiàn)斷續(xù)停頓，如轉(zhuǎn)動齒輪，故稱“齒輪樣強直” (cogwheel rigidity)?；颊叩湫偷闹髟V為“我的肢體發(fā)僵發(fā)硬?！痹诩膊〉脑缙?，有時肌強直不易察覺到，此時可讓患者主動活動一側(cè)肢體，被動活動的患側(cè)肢體肌張力會增加。

運動遲緩（bradykinesia）運動遲緩指動作變慢，始動困難，主動運動喪失。患者的運動幅度會減少，尤其是重復運動時。根據(jù)受累部位的不同運動遲緩可表現(xiàn)在多個方面。面部表情動作減少，瞬目減少稱為面具臉（masked face）。說話聲音單調(diào)低沉、吐字欠清。寫字可變慢變小，稱為“小寫征”（micrographia）。洗漱、穿衣和其他精細動作可變的笨拙、不靈活。行走的速度變慢，常曳行，手臂擺動幅度會逐漸減少甚至消失。步距變小。因不能主動吞咽至唾液不能咽下而出現(xiàn)流涎。夜間可出現(xiàn)翻身困難。在疾病的早期，患者常常將運動遲緩誤認為是無力，且常因一側(cè)肢體的酸脹無力而誤診為腦血管疾病或頸椎病。因此，當患者緩慢出現(xiàn)一側(cè)肢體的無力，且伴有肌張力的增高時應警惕帕金森病的可能。早期患者的典型主訴為：“我最近發(fā)現(xiàn)自己的右手（或左手）不得勁，不如以前利落，寫字不像以前那么漂亮了，打雞蛋的時候覺得右手不聽使喚，不如另一只手靈活。走路的時候覺得右腿（或左腿）發(fā)沉，似乎有點拖拉?！?/p>

姿勢步態(tài)障礙姿勢反射消失往往在疾病的中晚期出現(xiàn)，患者不易維持身體的平衡，稍不平整的路面即有可能跌倒?；颊叩湫偷闹髟V為 “我很怕自己一個人走路，別人稍一碰我或路上有個小石子都能把我絆倒，最近我摔了好幾次了，以至于我現(xiàn)在走路很小心。”姿勢反射可通過后拉試驗來檢測。檢查者站在患者的背后，囑患者做好準備后牽拉其雙肩。正常人能在后退一步之內(nèi)恢復正常直立。而姿勢反射消失的患者往往要后退三步以上或是需人攙扶才能直立。PD患者行走時常常會越走越快，不易至步，稱為慌張步態(tài)（festinating gait）?；颊叩湫偷闹髟V為：“我經(jīng)常越走越快，止不住步。”晚期帕金森病患者可出現(xiàn)凍結(jié)現(xiàn)象，表現(xiàn)為行走時突然出現(xiàn)短暫的不能邁步，雙足似乎粘在地上，須停頓數(shù)秒鐘后才能再繼續(xù)前行或無法再次啟動。凍結(jié)現(xiàn)象常見于開始行走時（始動困難），轉(zhuǎn)身，接近目標時，或擔心不能越過已知的障礙物時，如穿過旋轉(zhuǎn)門。患者典型的主訴為：“起身剛要走路時常要停頓幾秒才能走的起來，有時候走著走著突然就邁不開步了，尤其是在轉(zhuǎn)彎或是看見前面有東西擋著路的時候?！?/p>

非運動癥狀帕金森病?患者除了震顫和行動遲緩等運動癥狀外，還可出現(xiàn)情緒低落、焦慮、睡眠障礙、認知障礙等非運動癥狀。疲勞感也是帕金森病常見的非運動癥狀。患者典型的主訴為：“我感覺身體很疲乏，無力；睡眠差，經(jīng)常睡不著；大便費勁，好幾天一次；情緒不好，總是高興不起來；記性差，腦子反應慢?！?1

診斷帕金森病?的診斷主要依靠病史、臨床癥狀及體征。根據(jù)隱襲起病、逐漸進展的特點，單側(cè)受累進而發(fā)展至對側(cè)，表現(xiàn)為靜止性震顫和行動遲緩，排除非典型帕金森病樣癥狀即可作出臨床診斷。對左旋多巴制劑治療有效則更加支持診斷。常規(guī)血、腦脊液檢查多無異常。頭CT、MRI也無特征性改變。嗅覺檢查多可發(fā)現(xiàn)PD患者存在嗅覺減退。以18F-多巴作為示蹤劑行多巴攝取功能PET顯像可顯示多巴胺遞質(zhì)合成減少。以125I-β-CIT、99mTc-TRODAT-1作為示蹤劑行多巴胺轉(zhuǎn)運體（DAT）功能顯像可顯示DAT數(shù)量減少，在疾病早期甚至亞臨床期即可顯示降低，可支持診斷。但此項檢查費用較貴，尚未常規(guī)開展。

英國腦庫帕金森病診斷標準見表1。帕金森病的嚴重程度一般可采用H&Y（Hoehn & Yahr）分級來評估（見表2）。

表1 UK腦庫帕金森病臨床診斷標準

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符合第一步帕金森綜合征診斷標準的患者，若不具備第二步中的任何一項，同時滿足第三步中三項及以上者即可臨床確診為帕金森病。

表2 帕金森病H&Y分級

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鑒別診斷帕金森病?主要需與其他原因所致的帕金森綜合征相鑒別。帕金森綜合征是一個大的范疇，包括原發(fā)性帕金森病、帕金森疊加綜合征、繼發(fā)性帕金森綜合征和遺傳變性性帕金森綜合征。癥狀體征不對稱、靜止性震顫、對左旋多巴制劑治療敏感多提示原發(fā)性帕金森病。

帕金森疊加綜合征帕金森疊加綜合征包括多系統(tǒng)萎縮（MSA）、進行性核上性麻痹（PSP）和皮質(zhì)基底節(jié)變性（CBD）等。在疾病早期即出現(xiàn)突出的語言和步態(tài)障礙，姿勢不穩(wěn)，中軸肌張力明顯高于四肢，無靜止性震顫，突出的自主神經(jīng)功能障礙，對左旋多巴無反應或療效不持續(xù)均提示帕金森疊加綜合征的可能。盡管上述線索有助于判定帕金森疊加綜合征的診斷，但要明確具體的亞型則較困難。一般來說，存在突出的體位性低血壓或伴隨有小腦體征者多提示多系統(tǒng)萎縮。垂直注視麻痹，尤其是下視困難，頸部過伸，早期跌倒多提示進行性核上性麻痹。不對稱性的局限性肌張力增高，肌陣攣，失用，異己肢現(xiàn)象多提示皮質(zhì)基底節(jié)變性。

繼發(fā)性帕金森綜合征此綜合征是由藥物、感染、中毒、腦卒中、外傷等明確的病因所致。通過仔細的詢問病史及相應的實驗室檢查，此類疾病一般較易與原發(fā)性帕金森病鑒別。藥物是最常見的導致繼發(fā)性帕金森綜合征的原因。用于治療精神疾病的神經(jīng)安定劑（吩噻嗪類和丁酰苯類）是最常見的致病藥物。需要注意的是，有時候我們也會使用這些藥物治療嘔吐等非精神類疾病，如應用異丙嗪止吐。其他可引起或加重帕金森樣癥狀的藥物包括利血平、氟桂利嗪、甲氧氯普胺、鋰等。

特發(fā)性震顫（essential tremor, ET）此病隱襲起病，進展很緩慢或長期緩解。約1/3患者有家族史。震顫是唯一的臨床癥狀，主要表現(xiàn)為姿勢性震顫和動作性震顫，即身體保持某一姿勢或做動作時易于出現(xiàn)震顫。震顫常累及雙側(cè)肢體，頭部也較常受累。頻率為6～12Hz。情緒激動或緊張時可加重，靜止時減輕或消失。此病與帕金森病突出的不同在于特發(fā)性震顫起病時多為雙側(cè)癥狀，不伴有運動遲緩，無靜止性震顫，疾病進展很慢，多有家族史，有相當一部分患者生活質(zhì)量幾乎不受影響。

其他遺傳變性性帕金森綜合征往往伴隨有其他的癥狀和體征，因此一般不難鑒別。如肝豆狀核變性可伴有角膜色素環(huán)和肝功能損害。抑郁癥患者可出現(xiàn)表情缺乏、思維遲滯、運動減少，有時易誤診為帕金森病，但抑郁癥一般不伴有靜止性震顫和肌強直，對稱起病，有明顯的情緒低落和快感缺乏可資鑒別。

疾病治療治療原則1、 綜合治療：藥物治療是帕金森病最主要的治療手段。左旋多巴制劑仍是最有效的藥物。手術(shù)治療是藥物治療的一種有效補充?？祻椭委?、心理治療及良好的護理也能在一定程度上改善癥狀。目前應用的治療手段主要是改善癥狀，但尚不能阻止病情的進展。

2、 用藥原則：用藥宜從小劑量開始逐漸加量。以較小劑量達到較滿意療效，不求全效。用藥在遵循一般原則的同時也應強調(diào)個體化。根據(jù)患者的病情、年齡、職業(yè)及經(jīng)濟條件等因素采用最佳的治療方案。藥物治療時不僅要控制癥狀，也應盡量避免藥物副作用的發(fā)生，并從長遠的角度出發(fā)盡量使患者的臨床癥狀能得到較長期的控制。

藥物治療1、保護性治療：原則上，帕金森病一旦確診就應及早予以保護性治療。目前臨床上作為保護性治療的藥物主要是單胺氧化酶B型(MAO-B)抑制劑。近年來研究表明，MAO-B抑制劑有可能延緩疾病的進展，但目前尚無定論。

2、 癥狀性治療

早期治療(Hoehn-Yahr l~II級)

(1) 何時開始用藥：疾病早期病情較輕，對日常生活或工作尚無明顯影響時可暫緩用藥。若疾病影響患者的日常生活或工作能力，或患者要求盡早控制癥狀時即應開始癥狀性治療。

(2) 首選藥物原則：