[科普中國(guó)]-髓母細(xì)胞瘤

髓母細(xì)胞瘤(medulloblastoma)是首先由Bailey和Cushing命名的一種兒童后顱窩惡性膠質(zhì)瘤。髓母細(xì)胞瘤的細(xì)胞形態(tài)很像胚胎期的髓母細(xì)胞，因此采用這個(gè)名稱。髓母細(xì)胞是一種很原始的無極細(xì)胞。在人胚胎中僅見于后髓帆，這點(diǎn)與髓母細(xì)胞瘤好發(fā)于小腦下蚓部相符合。髓母細(xì)胞瘤是顱內(nèi)惡性程度最高的膠質(zhì)瘤。疾病簡(jiǎn)介

髓母細(xì)胞瘤是顱內(nèi)惡性程度最高的膠質(zhì)瘤。其高度惡性表現(xiàn)在三個(gè)方面：①生長(zhǎng)極其迅速；②手術(shù)不易全部切除；③腫瘤細(xì)胞有沿腦脊液產(chǎn)生播散性種植的傾向。主要發(fā)生于14歲以下的兒童，少數(shù)見于20歲以上者。多倫多和費(fèi)城兒童醫(yī)院皆報(bào)道髓母細(xì)胞瘤的發(fā)病率僅次于小腦星形細(xì)胞瘤而居兒童后顱窩腫瘤的第二位。在兒童占神經(jīng)膠質(zhì)瘤的10.7%，占顱內(nèi)腫瘤7.6%。文獻(xiàn)中占神經(jīng)膠質(zhì)瘤的6.5%~10%。平均年齡14歲，12歲以下的兒童占本腫瘤全數(shù)病人的69%，男女別比為2:1。在兒童幾乎均位于小腦蚓部，突入第四腦室，甚至充滿小腦延髓池。偶見于小腦半球。在成人亦多見于小腦，偶見于大腦半球，但有些學(xué)者認(rèn)為診斷為大腦的髓母細(xì)胞瘤，實(shí)為神經(jīng)母細(xì)胞瘤。

病理髓母細(xì)胞瘤是柔軟易碎、實(shí)質(zhì)性、邊界可辨認(rèn)的腫瘤。切面呈紫紅或灰紅色。較大的腫瘤塊的中央可發(fā)生壞死，囊性變和鈣化極少見。腫瘤主要位于小腦蚓部，突入第四腦室內(nèi)，并常侵犯第四腦室底。從第四腦室，腫瘤向上可阻塞導(dǎo)水管，向下阻塞正中孔，并可長(zhǎng)入小腦延髓池中。小腦腳可被侵犯。文獻(xiàn)及資料均顯示大齡組腫瘤發(fā)生小腦半球者明顯多于年齡小的病例，有人認(rèn)為，這種差別的原因是小齡兒童髓母細(xì)胞瘤來源于髓帆增值中心的胚胎殘余細(xì)胞，而大齡兒童或成人則腫瘤可能來源于小腦胚胎的外顆粒細(xì)胞層，這層細(xì)胞位于軟膜下小腦分子層的表面，通常在出生后1.5年內(nèi)逐漸消失。髓母細(xì)胞瘤有沿蛛網(wǎng)膜下腔彌漫和播散轉(zhuǎn)移的傾向，腫瘤鄰近的軟腦膜常被侵潤(rùn)，在腦表面形成一層乳白色膠樣組織。沿蛛網(wǎng)膜下腔播散，腫瘤科轉(zhuǎn)移到椎管內(nèi)和大腦表面；或沿腦室播散到第三腦室。后一種情況少見。個(gè)別的向顱外轉(zhuǎn)移至肺、骨及淋巴腺等。

鏡檢示西細(xì)胞極為豐富，體積小，胞膜不清。瘤細(xì)胞圓形，橢圓形，長(zhǎng)橢圓形和胡蘿卜形，排列密集。細(xì)胞漿極少，大多數(shù)細(xì)胞幾乎看不到胞漿而顯示裸核外形。胞核圓形或卵圓，大小不等，染色很深。分裂相多。大部分腫瘤無特殊的細(xì)胞排列形式，瘤細(xì)胞不規(guī)則地聚集成堆；少部分則形成假菊花樣，其橫切面如腺泡，縱切面如腺管，但無腺腔，這種現(xiàn)象表明瘤細(xì)胞向神經(jīng)母細(xì)胞分化。間質(zhì)很少，血管細(xì)小。在少數(shù)腫瘤中可見交織的雙極細(xì)胞核神經(jīng)膠質(zhì)纖維，表明向成膠質(zhì)細(xì)胞分化。在組織像上，成年人的髓母細(xì)胞瘤與兒童者無異，但預(yù)后較好。

臨床表現(xiàn)腫瘤高度惡性，生長(zhǎng)快，病程短，自發(fā)病至就診平均在4個(gè)月左右，最短的10天，最長(zhǎng)的1年左右 。主要表現(xiàn)為顱內(nèi)壓增高癥狀和小腦癥狀。

顱內(nèi)壓增高癥狀由于腫瘤易阻塞第四腦室產(chǎn)生腦積水及顱內(nèi)壓增高，出現(xiàn)頭痛（占79%）、嘔吐（占82%） 、視乳頭水腫（占75%） 等癥狀和體征。在幼兒可至頭顱增大，扣之有破罐聲。晚期可出現(xiàn)強(qiáng)直性發(fā)作及枕大孔疝。嘔吐的發(fā)生率最高，早起可為唯一的癥狀。引起嘔吐的原因除顱內(nèi)壓增高外，還可由于腫瘤直接刺激第四腦室底的迷走神經(jīng)核而產(chǎn)生?；純旱膰I吐多發(fā)生在晨起時(shí)，同時(shí)常伴有過度換氣。吐后患兒往往感覺癥狀明顯減輕 ，一般仍可進(jìn)食和上學(xué)。由此，常常在幾周或幾月內(nèi)未能引起家長(zhǎng)的重視，以至延誤治療。頭痛多位枕部和額部?；純撼Ｒ蝾^痛而在夜間睡眠中驚醒，頭痛主要由于顱內(nèi)壓增高引起。像嘔吐一樣，常常伴有過度換氣。過度換氣和嘔吐可使頭痛減輕，原因在于過度換氣可引起顱內(nèi)血容量減少，使顱內(nèi)壓降低。

小腦癥狀及顱神經(jīng)癥狀腫瘤主要破壞小腦蚓部，表現(xiàn)為身體平衡障礙，走路及站立不穩(wěn)。腫瘤位于下蚓部時(shí)多向后傾倒，這是因?yàn)槟[瘤破壞了蚓部結(jié)構(gòu)，使小腦蚓部與脊髓和前庭之間的聯(lián)系受到損害，故身體難以保持平衡。因腫瘤侵犯下蚓部者更常見，所以多數(shù)患兒表現(xiàn)向后傾倒。腫瘤發(fā)生在小腦蚓部者，或偏向一側(cè)發(fā)展者，也會(huì)造成不同程度的小腦半球受損癥狀，表現(xiàn)有肢體共濟(jì)運(yùn)動(dòng)障礙。腫瘤原發(fā)于小腦半球者可出現(xiàn)持物不穩(wěn)，指鼻試驗(yàn)和膝脛試驗(yàn)陽(yáng)性。也有些患者尚有構(gòu)音不良（小腦性語(yǔ)言）。肌張力和腱反射多數(shù)底下。眼球震顫也是小腦體征，是眼肌共濟(jì)失調(diào)的 表現(xiàn)。眼球震顫多為水平性，據(jù)統(tǒng)計(jì)陽(yáng)性者為68.3%，Cuneo等統(tǒng)計(jì)63.6%。亦常有上肢拿物不準(zhǔn)，并有眼球震顫，肌張力降低及腱反射減弱等共濟(jì)失調(diào)體征（56%）。累及腦干者可有后組顱神經(jīng)癥狀及長(zhǎng)傳導(dǎo)束征。有的有復(fù)視（34%）、視力減退（27%）、外展神經(jīng)麻痹（47%）、面癱等，亦可有強(qiáng)迫頭位及頸部抵抗。

轉(zhuǎn)移癥狀腫瘤的轉(zhuǎn)移癥狀為本病的一個(gè)重要特點(diǎn),髓母細(xì)胞瘤的瘤細(xì)胞可以脫落，并且可通過腦脊液循環(huán)沿蛛網(wǎng)膜下腔產(chǎn)生播散性種植。常見的部位是脊髓，尤其是馬尾部，少數(shù)也可轉(zhuǎn)移至大腦的各個(gè)部件；更有極少數(shù)可通過血行轉(zhuǎn)移到身體的其他部位（遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移）。轉(zhuǎn)移雖可發(fā)生在手術(shù)前，但多數(shù)則發(fā)生在手術(shù)以后。Park統(tǒng)計(jì)144例髓母細(xì)胞瘤，其中14.6%發(fā)生幕上轉(zhuǎn)移，脊髓轉(zhuǎn)移有12.5%，中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外轉(zhuǎn)移占9%。Berry統(tǒng)計(jì)神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移占46%，中樞神經(jīng)系統(tǒng)外轉(zhuǎn)移占35%。Cuneo報(bào)告本病發(fā)生脊髓轉(zhuǎn)移者占18.1%，皆發(fā)生在手術(shù)之后（有的出現(xiàn)在用放療以后）。發(fā)生轉(zhuǎn)移癥狀的時(shí)間可以從術(shù)后8個(gè)月到術(shù)后6年，但多數(shù)出現(xiàn)在術(shù)后1年之內(nèi)。Rubinstein指出，在髓母細(xì)胞瘤患者的尸檢中約1/2可見到轉(zhuǎn)移。Quest曾對(duì)30例髓母細(xì)胞瘤不病例做了尸檢，其中23例發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移。絕大多數(shù)轉(zhuǎn)移患者是在脊髓的軟膜產(chǎn)生種植，累及腦及腦室者約占半數(shù)。顱外轉(zhuǎn)移發(fā)生在傷口局部者已有個(gè)案報(bào)道。顱外遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移多為血行播散，常見的部位是肺及骨骼。Makevev等曾報(bào)告1例患者在腦室-頸靜脈分流術(shù)后發(fā)生了肺轉(zhuǎn)移。除轉(zhuǎn)移外，需要提到的是髓母細(xì)胞瘤易復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)多在術(shù)后6~9個(gè)月內(nèi)，最長(zhǎng)可達(dá)10年。復(fù)發(fā)多在原病灶處，可單發(fā)或多發(fā)。Jereb統(tǒng)計(jì)40例復(fù)發(fā)病例 15%發(fā)生在前顱窩底之篩板處，因而強(qiáng)調(diào)放療應(yīng)該包括該區(qū)。

輔助檢查腦脊液檢查除壓力增高外，蛋白量及白細(xì)胞數(shù)可增多。容易查見瘤細(xì)胞。但是檢出瘤細(xì)胞者不一定有轉(zhuǎn)移發(fā)生，只是提示放射治療的必要性。

頭顱X線平片大多數(shù)顱內(nèi)壓增高征，在兒童可有骨縫分離、頭顱增大、骨質(zhì)變薄等。腫瘤發(fā)生鈣化者及罕見。

腦血管造影椎動(dòng)脈造影可見鄰近腫瘤的動(dòng)脈不規(guī)則，可顯示有微細(xì)的腫瘤血管，亦可見靜脈早起充盈。

腦室造影顯示導(dǎo)水管以上的腦室系統(tǒng)均勻性擴(kuò)大,可見導(dǎo)水管下段及第四腦室向前移位，但很少側(cè)移，第四腦室可有充盈缺損甚至不充盈。導(dǎo)水管和第四腦室的充盈情況對(duì)術(shù)前評(píng)估腫瘤的大小和部位有重要的價(jià)值，主要表現(xiàn)有以下幾種情況：①腫瘤如突出導(dǎo)水管而使之不顯影，表現(xiàn)為導(dǎo)水管梗阻，只有靠臨床表現(xiàn)及CT檢查才能鑒別。②上蚓部腫瘤可使導(dǎo)水管變短并呈直角向下屈，湯氏位上導(dǎo)水管無左右之移位。③腫瘤位于下蚓部時(shí)，導(dǎo)水管呈喇叭口狀擴(kuò)張，第四腦室無側(cè)方移位。

CT掃描典型髓母細(xì)胞瘤一般直徑大于3.5cm，位于后顱窩中線小腦蚓部。累及上蚓部的腫瘤延伸到小腦幕切跡之上。CT平掃腫瘤多呈均勻一致的高或等密度病灶，邊界較清楚。增強(qiáng)檢查呈均勻一致強(qiáng)化。病灶中有小壞死灶時(shí)，平掃亦可呈不均勻之混雜密度，注藥后有增強(qiáng)。腫瘤鈣化多見，有時(shí)病灶周圍環(huán)繞有一條薄的低密度水腫帶。第四腦室常被向前推移，可伴有梗阻性腦積水征。它與室管膜瘤的鑒別主要是髓母細(xì)胞瘤鈣化及囊變少見，病灶密度均一。當(dāng)出現(xiàn)腦室膜下移時(shí)可在腦室周邊出現(xiàn)完全或不完全略高密度影像，呈帶狀，有明顯強(qiáng)化。

MRI檢查髓母細(xì)胞瘤的實(shí)質(zhì)部分表現(xiàn)為長(zhǎng)T1和長(zhǎng)T2，信號(hào)強(qiáng)度上的特點(diǎn)不突出，正中矢狀掃描圖對(duì)診斷尤為重要，髓母細(xì)胞瘤一般信號(hào)強(qiáng)度均勻，發(fā)生壞死或囊變時(shí)，內(nèi)部可見到比腫瘤更長(zhǎng)T1、更長(zhǎng)T2的病灶區(qū)。Gd－DTPA增強(qiáng)掃描、腫瘤的實(shí)質(zhì)部分呈顯著增強(qiáng)，對(duì)于髓母細(xì)胞瘤沿腦脊液發(fā)生播散性種植的檢查，MRI矢狀位或冠狀掃描更有價(jià)值，同時(shí)種植病灶亦可被Gd-DTPA顯著增強(qiáng)。

鑒別診斷髓母細(xì)胞瘤應(yīng)注意與下列疾病相鑒別：

第四腦室室管膜瘤此病起源于第四腦室的室管膜，早期因刺激第四腦室底而引起嘔吐。病程較髓母細(xì)胞瘤長(zhǎng)，小腦的實(shí)質(zhì)性損害不如髓母細(xì)胞瘤嚴(yán)重，部分病例甚至無明顯的小腦體征。

小腦星形細(xì)胞瘤多發(fā)生于兒童的小腦半球，偏良性。病程可以很長(zhǎng)，主要表現(xiàn)為顱內(nèi)壓增高和一側(cè)肢體的共濟(jì)運(yùn)動(dòng)障礙。顱骨X線平片鈣化率較髓母細(xì)胞瘤高，有的病例（尤其是較小的兒童）可見腫瘤側(cè)的枕骨鱗部隆起和骨質(zhì)變薄。腦室造影可見導(dǎo)水管向前屈，湯氏位可見第四腦室向側(cè)方移位等。CT與MRI檢查可以明確腫瘤的部位甚至性質(zhì)。

顱內(nèi)炎癥脫落胡腫瘤細(xì)胞有時(shí)廣泛種植于大腦和脊髓表面，出現(xiàn)腦膜刺激征及腦脊液白細(xì)胞增多，易誤診為“腦膜炎”。但腦膜炎時(shí)白細(xì)胞常更多，多伴有發(fā)熱，腦脊液中的糖和氯化物常降低等。小腦結(jié)核瘤也可發(fā)生于兒童，但多位于小腦半球，常有結(jié)核病史或結(jié)核接觸史，并有結(jié)中毒癥狀。1

治療手術(shù)治療對(duì)于有顯著顱內(nèi)壓增高的病人，應(yīng)先解除顱內(nèi)壓增高，可作腫瘤切除或腦脊液分流手術(shù)，手術(shù)盡量切除腫瘤，有人則認(rèn)為廣泛切除腫瘤易導(dǎo)致腫瘤播放，主張只切除部分腫瘤，打通第四腦室即可。手術(shù)可用枕部正中切口，咬開后顱窩骨質(zhì)后，可見小腦蚓部膨隆增寬，或可在枕大池中見到腫瘤，吸引器方向指向?qū)芟驴诜较??？刹捎盟淼朗轿姆椒ǎ蠘O一旦吸透，可見到大量腦脊液涌出，隨之?dāng)U張的導(dǎo)水管開口清晰可見，此時(shí)可見到腫瘤與第四腦室底之分界，以此為標(biāo)志切除腫瘤，可避免操作影響腦干。腫瘤如為硬纖維型，則可向其兩側(cè)剝離，阻斷其血供來源，腫瘤?？赏暾∠?。此外，操作時(shí)止血要徹底，腫瘤表面的血管用雙極電凝，并及時(shí)沖洗冷鹽水降溫。腫瘤切除后，腦干側(cè)瘤床之滲血可用棉片壓迫止血。結(jié)束手術(shù)時(shí)，被腫瘤梗阻的腦脊液循環(huán)應(yīng)重新恢復(fù)，一般硬膜不縫合，逐層縫合傷口。

放療術(shù)后病人接受放療可延長(zhǎng)病人的生存期。Bruce指出，所有未經(jīng)術(shù)后放療的髓母細(xì)胞瘤均復(fù)發(fā)，且多在復(fù)發(fā)后1年內(nèi)死亡。手術(shù)后放療，目前統(tǒng)計(jì)其5年生存率達(dá)40%~60%，10年生存率也達(dá)30%~40%。早期有人主張，髓母細(xì)胞瘤患者可單純給予放療，但這樣有兩個(gè)缺點(diǎn)：①放射治療過程中腫瘤因腫脹，使腦干受壓加重，病人可能因顱內(nèi)壓增高，腦干受壓而致命。②盲目放療對(duì)較良性腫瘤（如星形細(xì)胞瘤）的效果不好，可能延誤病情。現(xiàn)在多數(shù)作者主張，在手術(shù)切除腫瘤，使腦脊液循環(huán)梗阻解除，同時(shí)確切作出病理診斷后再行放射治療。

一般強(qiáng)調(diào)術(shù)后早期放療，多在手術(shù)后1~2周內(nèi)開始?；谒枘讣?xì)胞瘤易轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，應(yīng)對(duì)全中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行放療，并在此基礎(chǔ)上病灶局部增加放療劑量。美國(guó)兒童腫瘤組髓母細(xì)胞瘤治療協(xié)調(diào)委員會(huì)（MPCPOG）推薦的方案是分三部分：全腦、脊髓及后顱窩。全腦放療應(yīng)包括篩板，后達(dá)頸髓，脊髓放療下界達(dá)骶2水平。劑量全腦40Gy（4000rad），后顱窩局部加15Gy（1500rad），脊髓35Gy（3500rad），每次不超過2Gy（200rad），最好在150rad~180rad。對(duì)于3歲以下幼兒的放療，脊髓2 4Gy（2400rad），全腦35.2Gy（3520rad），后顱窩局部加量致總量為48Gy（4800rad）。這一方法所用放療量大大高于60年代以前所用劑量，現(xiàn)已為多數(shù)人所接受，并認(rèn)為是腦脊髓放射耐受的極限。

化療髓母細(xì)胞瘤術(shù)后單純化療未見明確療效，即使在手術(shù)、放療后應(yīng)用化療其結(jié)果亦有爭(zhēng)議。Mazza統(tǒng)計(jì)47例病人的5年存活率，手術(shù)+放療+化療組達(dá)60%，明顯高于未行化療組（37%）。Thomas對(duì)8例復(fù)發(fā)病人用BCNU和地塞米松及鞘內(nèi)用氨甲蝶呤（methotrexate）聯(lián)合化療，其中5例同時(shí)瘤灶局部加低量放療，結(jié)果所有病人均有不同程度療效，其中6例明顯有效，2例療效不顯著者均為第二次復(fù)發(fā)腫瘤。但發(fā)現(xiàn)化療對(duì)生存無明顯影響。

對(duì)于化療的指針，Bloom認(rèn)為化療對(duì)腫瘤全切除病人無效，因而主要用于部分切除或僅行活檢的病人，或2歲以下患兒。多數(shù)作者認(rèn)為復(fù)發(fā)病人可加用化療。

Grafts實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)亞硝基脲類藥物與甲基芐肼聯(lián)用時(shí)，甲基芐肼的細(xì)胞活性可在相對(duì)低的劑量下得到；若在使用亞硝基脲類藥物后12天用甲基芐肼，可在不降低藥效的條件下大大降低藥物的骨髓抑制作用。因而在聯(lián)合應(yīng)用化療藥物時(shí)，特別要注意其藥物間的相互作用，避免增加藥物毒性。此外，在化療期間應(yīng)隨時(shí)監(jiān)測(cè)外周血象變化。一旦發(fā)現(xiàn)全血細(xì)胞減少應(yīng)予以及時(shí)處理甚至?xí)和；煛?

預(yù)后術(shù)后平均生存0.9年，成人的預(yù)后較兒童為好。隨著近年來臨床醫(yī)學(xué)和基礎(chǔ)研究的不斷發(fā)展，隨母細(xì)胞瘤病人的預(yù)后得到不斷改善。目前多數(shù)統(tǒng)計(jì)5年存活率均在30%以上，最高統(tǒng)計(jì)達(dá)80%。個(gè)別的可生存達(dá)十年以上。Quest認(rèn)為療效的提高與術(shù)后重視對(duì)整個(gè)腦與脊髓軸進(jìn)行放射治療是分不開的。Bruce認(rèn)為，最近幾年來對(duì)兒童髓母細(xì)胞瘤的治療與結(jié)果有明顯的進(jìn)步。他新報(bào)告的15例中僅1例死亡，且CT掃描證實(shí)無腫瘤復(fù)發(fā)的征象。髓母細(xì)胞瘤患者預(yù)后與多種因素有關(guān)。目前認(rèn)為手術(shù)切除腫瘤的程度與預(yù)后密切相關(guān)。全切除可明顯改善預(yù)后，Raimondi認(rèn)為部分切除和單純活檢其生存率無明顯差別。

術(shù)后放療是延長(zhǎng)生存期的重要手段，輔助化療也有一定作用。此外患者年齡與預(yù)后也有密切關(guān)系，多數(shù)文獻(xiàn)指出較大年齡的兒童及成人髓母細(xì)胞瘤患者的預(yù)后較好。應(yīng)注意的是復(fù)發(fā)和有轉(zhuǎn)移病例，其預(yù)后大大低于第一次治療，即使使用放療和化療，也不會(huì)獲得滿意的療效。

綜上所述，影響預(yù)后的因素是多方面的。無疑，徹底切除病灶，術(shù)后輔以足夠劑量的放療，有條件配合化療等綜合治療措施，可能會(huì)大大延長(zhǎng)髓母細(xì)胞瘤患者的生存期和改善病人的生活質(zhì)量。