[科普中國(guó)]-小兒骨髓增生異常綜合征

小兒骨髓增生異常綜合征在臨床上十分常見(jiàn)，骨髓增生異常綜合征（MDS）原名白血病前期，是一組源于造血干/祖細(xì)胞水平產(chǎn)生損傷，缺乏典型的臨床表現(xiàn)，常有貧血，有時(shí)感染或出血，部分病例有肝脾腫大。血象示全血細(xì)胞減少或任何一或二系細(xì)胞減少。骨髓增生活躍，三系或二系血細(xì)胞有顯著的病態(tài)造血，病程稍長(zhǎng)，如不死于感染或出血，多演變?yōu)榘籽』蚬撬柙煅δ芩ソ摺?/p>

病因病因未明，但多種因素如患兒的敏感性、年齡、性別、發(fā)病前接觸致白血病物質(zhì)和感染等均可能導(dǎo)致MDS。MDS存在原癌基因突變、骨髓體外培養(yǎng)異常以及細(xì)胞遺傳學(xué)變異均提示本病屬克隆性疾患。

1.原發(fā)性

兒童MDS與成人MDS相比，臨床表現(xiàn)區(qū)別不大，但染色體改變主要為單體7，其次為占有較小比例的三體8和3號(hào)染色體的改變。

2.繼發(fā)性

MDS可由惡性血液病，免疫抑制治療，職業(yè)或其他原因暴露于含有致癌物的環(huán)境中誘發(fā)。實(shí)際繼發(fā)性MDS和繼發(fā)性白血病是一個(gè)病的不同階段，因化療或(和)放療而引起MDS/AL的疾病有霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、睪丸癌、消化道癌、腦癌、真性紅細(xì)胞增多癥等。約1/3兒童MDS繼發(fā)于有發(fā)生MDS/AML傾向的基因異常性疾病，此類兒童MDS發(fā)病早，多小于2歲。

臨床表現(xiàn)1.臨床癥狀

可見(jiàn)于嬰兒到青春期的任何年齡段。年齡最小為2個(gè)月，最大14歲。男孩發(fā)病稍多于女孩。其癥狀主要表現(xiàn)為貧血、出血、發(fā)熱、感染和肝脾腫大。MDS的臨床表現(xiàn)差別很大，隨病情的演進(jìn)而逐漸增重。

（1）貧血絕大多數(shù)都有程度較輕的貧血。一小部分患兒僅有出血、發(fā)熱而無(wú)貧血表現(xiàn)。

（2）出血 發(fā)生率為23%～95%，多為較輕的皮膚、黏膜出血。病情進(jìn)展至晚期可有嚴(yán)重出血，甚至發(fā)生腦出血而死亡。

（3）發(fā)熱和感染 多為50%～60%，多隨病情的進(jìn)展而增高。

（4）肝、脾、淋巴結(jié)腫大 約10%～76%可見(jiàn)，輕-中度肝、脾腫大，肝大較脾大多見(jiàn)，有淋巴結(jié)腫大者較少，占0～27%，腫大程度不顯著。

2.MDS分型診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）難治性貧血(RA) 骨髓中原始粒細(xì)胞和早幼粒細(xì)胞5%，外周血中原始粒細(xì)胞和早幼粒細(xì)胞1%。

（2）難治性貧血伴環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞(RAS) 骨髓和外周血中原始粒細(xì)胞和早幼粒細(xì)胞百分值與RA相同，但骨髓中環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞骨髓有核細(xì)胞的15%。

（3）難治性貧血伴原始細(xì)胞增多(RAEB) 骨髓中原始粒細(xì)胞和早幼粒細(xì)胞5%～20%，外周血中原始粒細(xì)胞和早幼粒細(xì)胞5%。

（4）轉(zhuǎn)變中的RAEB(RAEB-t) 外周血中原始粒細(xì)胞和早幼粒細(xì)胞≥5%，骨髓中原始粒細(xì)胞和早幼粒細(xì)胞20%～30%或幼稚粒細(xì)胞出現(xiàn)Auer小體。

（5）慢性粒-單核細(xì)胞白血病(CMML) 骨髓和外周血中的原始粒細(xì)胞和早幼粒細(xì)胞的百分率似RAEB，并有少數(shù)原始單核細(xì)胞≤5%骨髓中粒系增多，單核細(xì)胞增多可占20%左右，紅細(xì)胞系減少，Ph染色體陰性。外周血中白細(xì)胞可增多，單核細(xì)胞增多，占20%～40%或絕對(duì)值1×10/L。在兒科現(xiàn)稱之為幼年型粒-單白血病(JMML)。多見(jiàn)于5歲以下的男孩。

RAEB，RAEB-t，CMML所占比例高于成人MDS，RAS很少。

檢查1.血液檢查

（1）血象 90%以上有貧血，50%全血細(xì)胞減少。血紅蛋白F可增高。血小板輕度減低，偶見(jiàn)升高。多數(shù)患兒白細(xì)胞計(jì)數(shù)小于5×109/L，有半數(shù)病人中性粒細(xì)胞絕對(duì)值小于2×109/L。白細(xì)胞減少者多有淋巴細(xì)胞比例增高。

（2）血涂片 紅細(xì)胞為大細(xì)胞或正細(xì)胞性，紅細(xì)胞體積偏大，MCV常>95/fl。細(xì)胞大小不等，偶見(jiàn)巨大紅細(xì)胞?？梢?jiàn)異形紅細(xì)胞、點(diǎn)彩細(xì)胞、HJ小體和有核紅細(xì)胞，常有Pelger-Hut白細(xì)胞異常和環(huán)形核細(xì)胞，胞漿內(nèi)特異性顆粒減少或缺如。可見(jiàn)幼稚粒細(xì)胞和脫顆粒。血涂片上血小板大小不均，偶見(jiàn)巨大血小板，有的患者血小板松散存在，不能聚集成簇。個(gè)別患者血涂片出現(xiàn)淋巴樣小巨核細(xì)胞或單圓核小巨核細(xì)胞。

2.骨髓檢查

（1）骨髓象 骨髓增生活躍，紅細(xì)胞系巨幼變明顯，呈“老漿幼核”、多核化、核碎裂及核形態(tài)怪異，雙核尤以奇數(shù)核紅細(xì)胞和巨大紅細(xì)胞具特征性。粒系成熟停滯，核漿發(fā)育不平衡和雙核粒細(xì)胞常見(jiàn)。RA及RAS紅系統(tǒng)多增生亢進(jìn)，粒系統(tǒng)相對(duì)減少，粒/紅減低或倒置，但中幼粒增多。在RAEB-T時(shí)可能粒系統(tǒng)增多，紅系統(tǒng)減少。各階段粒細(xì)胞均可見(jiàn)雙核者，雙核細(xì)胞胞體比正常大約一倍，對(duì)MDS診斷有特征性意義。單核細(xì)胞增多。巨核細(xì)胞數(shù)量多數(shù)增多或正常，約1/4患者巨核細(xì)胞減少?？梢?jiàn)形態(tài)奇異的淋巴樣小巨核細(xì)胞、單圓核小巨核細(xì)胞、多圓核巨核細(xì)胞、大單圓核巨核細(xì)胞、雙核巨核細(xì)胞或多分葉巨核細(xì)胞。其中以淋巴樣小巨核細(xì)胞最有特征性意義。

（2）骨髓活檢 可見(jiàn)粒系不成熟前期細(xì)胞異常定位(AL-IP)。多見(jiàn)于原始細(xì)胞過(guò)多性難治性貧血(RAEB)，轉(zhuǎn)化型原始細(xì)胞過(guò)多性難治性貧血(RAEB-T)及慢性骨髓單核細(xì)胞白血病(CMML)。ALIP陽(yáng)性者存活期短。骨髓涂片有時(shí)亦可見(jiàn)ALIP現(xiàn)象。

（3）骨髓組織化學(xué)染色 中性粒細(xì)胞的過(guò)氧化酶、堿性磷酸酶均減低，單核細(xì)胞非特異脂酶、酸性磷酸酶減低，鐵粒幼紅細(xì)胞增加。

3.染色體檢查

50%患者有染色體異常，如-7、+8和5q-等，核型異常者轉(zhuǎn)化為白血病可能性大。兒童染色體改變主要為單體7，其次為占有較小比例的三體8和3號(hào)染色體的改變。

4.祖細(xì)胞培養(yǎng)

骨髓祖細(xì)胞體外培養(yǎng)，部分類似白血病細(xì)胞生長(zhǎng)，CFU-GM、CFU-MK和CFU-E等集落形成低或缺如。小叢型、無(wú)生長(zhǎng)型和叢落比明顯升高型均為白血病前期生長(zhǎng)型，提示預(yù)后不良。

（1）多向祖細(xì)胞(CFU-MIX) 多表現(xiàn)為生長(zhǎng)不良，提示MDS病變從多能干細(xì)胞開(kāi)始。

（2）?！獑巫婕?xì)胞(CFU-GM) 多數(shù)為集落減少，集簇增加，集簇與集落比增加。

（3）紅系祖細(xì)胞(CFU-E和BFU-E) 多認(rèn)為CFU-E與BFU-E均生成減少，培養(yǎng)中去除T細(xì)胞后，BFU-E并未增加：說(shuō)明MDS紅系祖細(xì)胞的減少并非由于T細(xì)胞的抑制作用所致。

（4）巨核祖細(xì)胞(CFU-MK) 生長(zhǎng)情況與FAB分型有一定關(guān)系。RA、RAS的CFU-MK生長(zhǎng)較好，約半數(shù)集落正常，RAEB、RAEBT和CMML多數(shù)集落減少或不生長(zhǎng)。

5.其他

對(duì)骨髓涂片或骨髓切片應(yīng)用CD41單抗作免疫酶標(biāo)檢查可提高病態(tài)巨核細(xì)胞的檢出率。常規(guī)做X線和B超檢查，必要時(shí)做CT檢查。

診斷根據(jù)臨床表現(xiàn)和除其他有病態(tài)造血表現(xiàn)的疾病，實(shí)驗(yàn)室檢查外周血任一系或任二系或全血細(xì)胞減少，偶可白細(xì)胞增多，可見(jiàn)有核紅細(xì)胞或巨大紅細(xì)胞或其他病態(tài)造血現(xiàn)象，骨髓有三系或兩系或任一系血細(xì)胞呈病態(tài)造血可診斷。

2003年Hasle等參照成人MDS的WHO診斷分型標(biāo)準(zhǔn)提出了一個(gè)兒童MDS的WHO分型標(biāo)準(zhǔn)，并提出了兒童MDS的最低診斷標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)為至少符合以下四項(xiàng)中的任何兩項(xiàng)方可診斷為MDS：

1.持續(xù)性不能解釋的血細(xì)胞減少(中性粒細(xì)胞減少、血小板減少或貧血)。

2.至少二系有發(fā)育異常的形態(tài)學(xué)特征。

3.造血細(xì)胞存在獲得性克隆性細(xì)胞遺傳學(xué)異常。

4.原始細(xì)胞增高(≥5%)。

鑒別診斷需與以下疾病相鑒別：

1.再生障礙性貧血

是一種由于多種原因引起的骨髓造血功能代償不全，在小兒時(shí)期比較多見(jiàn)，主要癥狀是貧血、出血和反復(fù)感染。臨床上出現(xiàn)全血細(xì)胞減少而肝、脾、淋巴結(jié)不腫大的一組綜合病征。核型檢查有助于兩者的鑒別。

2.巨幼細(xì)胞貧血

系脫氧核糖核酸(DNA)合成的生物化學(xué)障礙及DNA復(fù)制速度減緩所致的疾病。影響到骨髓造血細(xì)胞--紅細(xì)胞系、粒細(xì)胞系及巨核細(xì)胞系而形成貧血，甚至全血細(xì)胞減少。骨髓造血細(xì)胞的特點(diǎn)是胞核與胞質(zhì)的發(fā)育及成熟不同步，前者較后者遲緩，其結(jié)果形成了形態(tài)、質(zhì)和量以及功能均異常的細(xì)胞，即細(xì)胞的巨幼變。MDS骨髓紅系統(tǒng)有時(shí)有巨幼樣變，故易與巨幼紅細(xì)胞貧血相混淆，但MDS時(shí)血中葉酸、維生素B12多增加，而巨幼細(xì)胞貧血血中葉酸或維生素B12多減少。MDS用葉酸或維生素B12治療多無(wú)效，而巨幼紅細(xì)胞貧血療效顯著。

3.溶血性貧血

是由多種病因引起紅細(xì)胞破壞加速，而骨髓造血功能代償不足時(shí)發(fā)生的一類貧血。正常紅細(xì)胞的壽命為110～120天。正常情況下，每天約有1%的衰老紅細(xì)胞在脾臟中被吞噬和破壞，由新生的紅細(xì)胞補(bǔ)充代替之，從而維持紅細(xì)胞數(shù)量的恒定，以發(fā)揮正常的生理功能。MDS的RA骨髓紅系統(tǒng)增多，有時(shí)病態(tài)造血現(xiàn)象十分顯著，血中網(wǎng)織紅細(xì)胞稍增加，此與溶血性貧血十分相似。MDS可有染色體核型的異常，而溶血性貧血多無(wú)之。此外，溶血性貧血可有相應(yīng)病因的發(fā)現(xiàn)，如Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性、Ham試驗(yàn)陽(yáng)性等，而在MDS多為陰性。MDS在治療后網(wǎng)織紅細(xì)胞先上升，然后血紅蛋白上升，而溶血性貧血在治療后網(wǎng)織紅細(xì)胞先下降，然后血紅蛋白上升

3.特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)

由于血小板大量減少引起皮膚、黏膜出現(xiàn)瘀點(diǎn)、溢血、鼻衄、牙齦出血和月經(jīng)過(guò)多，小孩和年輕人多見(jiàn)，男女比例為1∶2。MDS骨髓的巨核細(xì)胞多增加(小巨核)，ITP巨核細(xì)胞也增加，故有時(shí)兩者相混，但依靠臨床治療時(shí)是否對(duì)潑尼松有效，骨髓象有否顯著病態(tài)造血，染色體有否異?？蓪刹^(qū)別開(kāi)來(lái)。

5.骨髓增生性疾病及非造血組織惡性腫瘤

如慢性粒細(xì)胞白血病、真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥及骨髓纖維化等，骨髓均有病態(tài)造血現(xiàn)象，在診斷MDS時(shí)均須除外。有的患者有非造血組織的惡性腫瘤，當(dāng)腫瘤未顯露之前，先發(fā)生貧血，骨髓中也可表現(xiàn)某些病態(tài)造血現(xiàn)象，但不及MDS的病態(tài)造血顯著。

并發(fā)癥1.嚴(yán)重內(nèi)臟出血

如泌尿道、消化道、呼吸道和中樞神經(jīng)出血，尤其顱內(nèi)出血常危及小兒生命；若反復(fù)輸血可致含鐵血黃素沉著癥。

2.感染

常并發(fā)感染，輕者可以有持續(xù)發(fā)熱、體重下降、食欲不振、反復(fù)發(fā)生口腔黏膜潰瘍、壞死性口炎及咽峽炎，可并發(fā)敗血癥，感染多加重出血而導(dǎo)致死亡。

3.其他

肝、脾、淋巴結(jié)腫大等。貧血嚴(yán)重的幼兒及少兒生長(zhǎng)發(fā)育遲緩。

治療在治療上尚無(wú)特效的方法。鑒于各亞型間是一種疾病的不同發(fā)展階段，治療應(yīng)根據(jù)不同的病期而異。一般應(yīng)遵循按階段施治的原則。

RA和RARS采用調(diào)節(jié)造血的藥物為主，可按慢性再障治療或給予誘導(dǎo)分化，如雄激素、腎上腺皮質(zhì)激素、維A酸、干擾素等。如病情向白血病進(jìn)展，可采用單藥或聯(lián)合化療，如RA和RAS主要問(wèn)題是貧血，多采用以調(diào)節(jié)和刺激造血的藥物為主，類似于再生障礙性貧血的治療。

RAEB治療如同急性白血病。異基因骨髓移植是治愈此癥的惟一途徑，使用造血生長(zhǎng)因子如莫拉司亭(GM-CSF)或非格司亭(G-CSF)、白介素-3、促紅細(xì)胞生成素(EPO)等可使部分患者獲得緩解。

RAER、RAEB-T和CMML可選用誘導(dǎo)分化、化療或骨髓移植。

1.刺激造血

可選用司坦唑醇、糖皮質(zhì)激素、重組白細(xì)胞介素3、雄激素及同化激素、集落刺激因子等。

2.誘導(dǎo)分化

可選用順式或全反式維甲酸、干擾素α、靛玉紅、三尖杉?jí)A、維生素D3等或聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥**。**

3.化療

可選用小劑量阿糖胞苷、阿柔比星、伊達(dá)比星、依托泊苷、小劑量三尖杉?jí)A、足葉乙甙及聯(lián)合化療。

4.骨髓移植

異基因骨髓移植為治療MDS的最有效途徑，兒童異基因骨髓移植療效明顯優(yōu)于成人患者。對(duì)于配合相合的骨髓移植，約有50%～80%的病兒得到較長(zhǎng)期的緩解。但由于骨髓來(lái)源等問(wèn)題尚未能完全解決，故國(guó)內(nèi)尚少應(yīng)用。臍血及胎盤血干細(xì)胞移植，將代替骨髓移植。繼發(fā)于癌癥治療后的MDS患者，建議在RAEB或RAEB-T早期進(jìn)行移植為好。7號(hào)染色單體或復(fù)雜染色體核型異常的RC患兒，如有HLA匹配的同胞供體或無(wú)關(guān)供體，應(yīng)在確診后盡早進(jìn)行SCT，其他RC患兒如有HLA匹配的同胞供體也應(yīng)在確診后盡早進(jìn)行SCT。晚期MDS(RAEB和RAEB-t)應(yīng)在確診后盡早進(jìn)行HLA完全匹配的同胞供體和無(wú)關(guān)供體或1個(gè)位點(diǎn)不合的無(wú)關(guān)供體SCT，如果疾病進(jìn)展可考慮單倍體SCT。

預(yù)后兒童MDS進(jìn)展較快，可從RAEB很快轉(zhuǎn)化為RAEBT乃至白血病，且預(yù)后差，部分患兒死于感染與貧血。兒童MDS的預(yù)后與多種因素有關(guān)，對(duì)于所有兒童MDS，性別與年齡無(wú)預(yù)后意義，但CMML則年齡越小預(yù)后越好，小于2歲者生存期明顯長(zhǎng)于2歲以上者。初診時(shí)血小板計(jì)數(shù)、血液HbF含量以及細(xì)胞遺傳學(xué)改變明顯者影響兒童MDS預(yù)后。MDS的FAB分型即RA、RAS、RAEB及RAEB-t是疾病的階段而非獨(dú)立的型，如有的RA演變?yōu)镽AEB，再演變?yōu)镽AEB-t，再演變?yōu)榘籽。挥械脑赗A或RAEB時(shí)死于出血或感染。MDS的演變除少數(shù)為淋巴細(xì)胞性白血病外，多演變?yōu)榱＜?xì)胞性白血病，以M1～M6均可見(jiàn)，其中以M1、M2最為多見(jiàn)。因類型不同，治療措施較多，所以療效不佳，綜合性治療可能改善預(yù)后。

預(yù)防應(yīng)避免接觸各種化學(xué)物質(zhì)、電離輻射、病毒等引起白血病的有害因素，避免環(huán)境污染，尤其是室內(nèi)環(huán)境污染，慎用細(xì)胞毒藥物，保泰松、氯丙嗪氯霉素等。做好優(yōu)生工作，防止某些先天性疾病，如21-三體、范可尼貧血等。

如出現(xiàn)面色蒼白、出血、疲倦無(wú)力、發(fā)熱、骨頭疼痛，應(yīng)及時(shí)到醫(yī)院診治，應(yīng)遵醫(yī)囑進(jìn)行血液檢查，必要時(shí)聽(tīng)從醫(yī)生勸告做骨髓檢查及骨髓活檢，以求能及時(shí)診斷、治療。MDS與情緒緊密親密相關(guān)，情緒樂(lè)觀、精神愉快對(duì)防病極有意義。