[科普中國]-病毒致癌因子

能使細(xì)胞癌變的病毒叫做病毒致癌因子。是三種致癌因子之一：物理致癌因子、化學(xué)致癌因子、病毒致癌因子。

簡介能使細(xì)胞癌變的病毒叫做病毒致癌因子。是三種致癌因子之一：物理致癌因子、化學(xué)致癌因子、病毒致癌因子。

二、致癌機(jī)制致癌病毒能夠引起細(xì)胞發(fā)生癌變，主要是因?yàn)樗麄兒胁《景┗蛞约芭c之有關(guān)的核酸序列。它們感染人的細(xì)胞后，將其基因組整合進(jìn)入人的基因組中，成為原病毒而起著癌基因的作用，從而誘發(fā)人的細(xì)胞癌變。

致癌病毒與細(xì)胞DNA相互作用可以引起細(xì)胞染色體改變，DNA病毒感染人體細(xì)胞后，病毒的DNA與人體細(xì)胞的DNA整合，使細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞。RNA病毒含有依賴RNA的DNA多聚酶(逆轉(zhuǎn)錄酶)，能將病毒的RNA作為模板，合成具有病毒遺傳信息的DNA，即為前病毒。前病毒與人體細(xì)胞DNA整合，使細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞。癌基因由細(xì)胞本身攜帶，是一類能使人體細(xì)胞發(fā)生癌變的DNA序列，存在于正常細(xì)胞基因組中的癌基因稱為原癌基因。在人體免疫機(jī)能正常時，癌基因處于靜止?fàn)顟B(tài)。人體的免疫監(jiān)視是控制細(xì)胞突變的最主要方式。當(dāng)人體免疫機(jī)能由于某種原因下降時，又受到致腫瘤病毒感染，激活了癌基因，使其高效表達(dá)，產(chǎn)生大量轉(zhuǎn)化蛋白，使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞。所有腫瘤病毒引起腫瘤或細(xì)胞轉(zhuǎn)化都是經(jīng)過癌基因?qū)崿F(xiàn)的。逆轉(zhuǎn)錄病毒中的癌基因原本來源于原癌基因。當(dāng)逆轉(zhuǎn)錄病毒的基因整合到細(xì)胞基因組，通過重排或重組，將細(xì)胞的原癌基因組轉(zhuǎn)導(dǎo)至病毒的基因組，使原來的野生型病毒轉(zhuǎn)變?yōu)閿y帶轉(zhuǎn)化癌基因病毒，從而獲得了致癌性質(zhì)。病毒因子的致癌作用，只發(fā)生在癌瘤發(fā)展的早期，細(xì)胞癌基因的表達(dá)和激活并不需要病毒的持續(xù)作用。人類腫瘤病毒致癌需要很長潛伏期，需要感染很多細(xì)胞，而且只有少數(shù)感染細(xì)胞變成腫瘤細(xì)胞。1

三、病毒致癌因子與疾病病毒因子致癌，是腫瘤基礎(chǔ)研究中的一個熱點(diǎn)?，F(xiàn)代已知RNA病毒中的乳頭瘤病毒和人的宮頸癌有關(guān)；單純皰疹病毒也和宮頸癌有關(guān)；EB病毒和某種淋巴瘤、鼻咽癌有關(guān)；乙肝和丙肝病毒則和肝癌有關(guān)；而RNA病毒中的T細(xì)胞白血病病毒則和某些白血病有關(guān)；艾滋病的病毒，也和人的癌腫有關(guān)。2

四、主要種類1.RNA****病毒

1.1 HTLV1型病毒與成人T細(xì)胞白血病-淋巴瘤(adult T-cell leukemia-lymphoma**，****ATLL)**。HTLV1型病毒屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒科RNA致腫瘤病毒亞科，是一種外源性C型病毒。病毒RNA由9.0kb核苷酸組成，包括兩端的長末端重復(fù)序列和4個主要的開放讀碼框架(ORF)，結(jié)構(gòu)基因的序列為5′-gag-pol-env-px-3′。gag編碼毒粒的結(jié)構(gòu)蛋白，pol編碼病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶，env編碼病毒的包膜蛋白，px編碼調(diào)節(jié)蛋白。HTLV1型以前病毒DNA形式整合到宿主細(xì)胞DNA，病毒不含有癌基因，但能編碼兩種蛋白：tax和rex，由病毒表達(dá)和細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來。病毒的靶細(xì)胞是T淋巴細(xì)胞。tax蛋白對病毒復(fù)制十分重要，因其通過對5′長末端重復(fù)片段(5LTR)的作用刺激病毒mRNA轉(zhuǎn)錄。tax蛋白也能激活宿主細(xì)胞基因的轉(zhuǎn)錄，如c-fos基因和c-sis基因等，直接引發(fā)T細(xì)胞增生。

HTLV1型病毒感染和ATLL有著密切的關(guān)系。癌細(xì)胞含有HTLV1型病毒基因組。ATLL是一種慢性骨髓增生性疾病，全身淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大、皮膚損害、高血鈣、骨囊腫和免疫缺陷等。HTLV1型病毒導(dǎo)致白血病，尚需第二致癌因子參與。HTLV1型病毒主要流行于日本西南部、北大洋洲和加勒比海域，日本有120萬人受到感染。ATLL病人有80%～90%存在HTLV1型病毒抗體。感染HTLV1型病毒的人中只有1%～4%發(fā)展為ATLL，潛伏期為幾十年。病人的預(yù)后很差，確診后的生存期只有幾個月。同一家庭內(nèi)有多例病人發(fā)生，家庭內(nèi)生活上密切接觸存在水平傳播的可能性。HTLV1型病毒的傳播可能存在多種形式，包括性接觸、輸血、節(jié)肢運(yùn)動叮咬、注射和母嬰間哺乳傳播等。

1.2HIV與淋巴瘤(lymphoma)。HIV是一種人類逆轉(zhuǎn)錄病毒，包括HIV1型、HIV2型和HIV3型，有編碼毒粒結(jié)構(gòu)蛋白的gag、pol和env三個基因。env編碼糖蛋白，成為gp41的跨膜蛋白和gp120的外膜蛋白。gp120蛋白能與T4抗原受體結(jié)合，嗜輔助性T4淋巴細(xì)胞，還能感染抗原呈遞細(xì)胞，刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生淋巴組織增生的細(xì)胞因子如IL-6和IL-10等，使淋巴結(jié)內(nèi)濾泡生發(fā)中心過度增生。機(jī)體免疫反應(yīng)受到嚴(yán)重抑制，發(fā)生侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤。

1.3 HIV與卡波氏肉瘤(kaposi**′s sarcoma，****KS)**。KS是一種多發(fā)性血管瘤，常累及內(nèi)臟，導(dǎo)致病人窒息和胃腸出血而死亡，常在HIV感染的同性戀和雙性戀的人中見到。KS的發(fā)生尚需某種輔助因子的參與，內(nèi)皮細(xì)胞所控制的某些因子也可能導(dǎo)致缺失，失去控制的內(nèi)皮細(xì)胞通過非特異性刺激而激活和增殖。HIVtat基因產(chǎn)物tat蛋白作用于HIV感染細(xì)胞后，細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子也能加速KS生長。

2.DNA****病毒

2.1 EBV與Burkitt淋巴瘤(burkitt**′s lymphoma，****BL)**。BL是一種流行于非洲東部兒童頷部的腫瘤。大多數(shù)人都感染過EBV，為什么BL只在非洲局部地區(qū)流行?瘧原蟲感染可能是致癌的輔助因素，逆轉(zhuǎn)錄病毒(如HTLV1型和HTLV3型)在該地區(qū)傳播也可能有關(guān)。因?yàn)榀懠矒p傷免疫監(jiān)視和刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)。EBV是雙鏈線狀DNA病毒，含有衣殼抗原(VCA)、膜抗原(MA)、早期抗原(EA)和核抗原(EBNA)等。EBV是一種親淋巴性的皰疹病毒，經(jīng)口傳播。在多數(shù)人中，病毒長期隱匿感染，而無致癌危險(xiǎn)。在腫瘤細(xì)胞中能發(fā)現(xiàn)EBV的DNA序列和編碼蛋白質(zhì)，80%腫瘤細(xì)胞有EBV核抗原，少數(shù)腫瘤細(xì)胞有EBV膜抗原。純化的EBV對體外培養(yǎng)的正常淋巴細(xì)胞可誘導(dǎo)惡性轉(zhuǎn)化，并將轉(zhuǎn)化細(xì)胞接種于該細(xì)胞來源的動物，可引發(fā)惡性腫瘤。EBV與B細(xì)胞DNA整合可激活c-myc和HuBlym-1癌基因，c-myc和HuBlym-1的表達(dá)失控導(dǎo)致細(xì)胞無限增殖。EBV持續(xù)感染刺激細(xì)胞生長，更加劇癌細(xì)胞形成。

2.2 EBV與鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma**，****NPC)**。NPC為上皮細(xì)胞癌，EBV在體內(nèi)能感染咽喉部B淋巴細(xì)胞。從NPC病人的腫瘤細(xì)胞已分離出感染性EBV。組織病理學(xué)上無論是屬于鱗狀細(xì)胞癌、非角化癌，還是未分類癌，在NPC組織標(biāo)本中均能檢測到EBVDNA[3]。用EBVDNA作探針，C3d受體(C3dR)為EBV受體，EBV/C3dR的基因位于人類1號染色體長臂上。EBV一旦被激活，產(chǎn)生有感染性的EBV顆粒，可促使NPC發(fā)生。用轉(zhuǎn)基因動物作研究，也證實(shí)了EBV為NPC的病因。將EBV感染人鼻咽粘膜細(xì)胞，并移植至裸鼠，在TPA和丁酸的協(xié)同作用下，誘發(fā)出未分化癌，這是EBV能誘發(fā)人鼻咽部上皮細(xì)胞癌變的直接證據(jù)，表明EBV在鼻咽癌發(fā)生中起病因作用。

2.3 HHBV與肝細(xì)胞癌(human hepatocellular carcinoma**，****HHCC)**。HHBV由外層脂蛋白包膜、核衣殼和3.2kb的DNA組成。包膜含有HBsAg，核衣殼由HBeAg組成，DNA為部分雙鏈。雙環(huán)的外環(huán)為長鏈(負(fù)鏈)，與mRNA互補(bǔ)，有缺口，其5′末端有一共價(jià)蛋白。內(nèi)環(huán)為短鏈(正鏈)，只有長鏈的50%～75%，其3′末端與DNA多聚酶結(jié)合。在肝細(xì)胞內(nèi)以游離和整合的形式存在。在HHBVDNA長鏈上有4個ORFS區(qū)(S基因)編碼病毒表面包膜蛋白和HBsAg；C區(qū)(C基因)編碼核衣殼的多肽——病毒核心蛋白、HBcAg和HBeAg；P區(qū)為模板，通過mRNA，編碼DNA多聚酶；X區(qū)(X基因)為模板，編碼的蛋白為154個氨基酸的X蛋白，X蛋白是病毒基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，在體外細(xì)胞培養(yǎng)時能夠調(diào)節(jié)病毒基因的表達(dá)，引起宿主細(xì)胞基因突變或重排，使表達(dá)失常。并干擾宿主細(xì)胞生化代謝，影響細(xì)胞基因的正常表達(dá)，激活受染肝細(xì)胞原癌基因，而誘發(fā)HHCC。HHBV導(dǎo)致的肝損傷使肝細(xì)胞不斷再生，這使其它致癌因素的作用增強(qiáng)。有半數(shù)HHCC病人發(fā)生染色體17p缺失，伴有p53基因突變，p53蛋白失活。因p53基因是一種抑癌基因，從而導(dǎo)致HHCC發(fā)生。X蛋白具有絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性，有反式激活作用。反式激活其它病毒基因和細(xì)胞基因，如HHBV啟動子和增強(qiáng)子，即c-myc、c-fos和c-jun啟動子，故X蛋白為反式激活轉(zhuǎn)錄蛋白。X蛋白通過激活c-myc等多種細(xì)胞癌基因表達(dá)增強(qiáng)，刺激肝細(xì)胞生長。HHBV在體外難以培養(yǎng)，實(shí)驗(yàn)室都用土撥鼠、地松鼠和鴨研究HHBV與HHCC的關(guān)系。

2.4 HPV與宮頸癌(cervical carcinoma)。HPV6、11、15、16、18、31、33、35、42、45、56、58和68型能感染女性生殖道，引發(fā)性傳播，如尖銳濕疣，能引發(fā)皮膚和粘膜鱗狀上皮增生及宮頸組織壞死。HPV16、18、31和45型與宮頸癌的關(guān)系甚為密切，85%宮頸癌及其癌前病變中發(fā)現(xiàn)HPV16和18型的DNA序列，其中70%為鱗狀細(xì)胞癌，15%為腺癌。HPV16或18型的DNA可整合到宿主細(xì)胞的DNA中。用分子雜交技術(shù)從宮頸癌組織刮取的細(xì)胞和宮頸癌的細(xì)胞株均能檢出HPV。HPV18型DNA在宮頸癌細(xì)胞株(SW756、C4-1、Hela細(xì)胞)中表達(dá)也獲得了實(shí)驗(yàn)室證實(shí)。在人體細(xì)胞內(nèi)存在一類與癌基因?qū)α⒌囊职┗?，如RB基因(視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因)和p53基因 (p53基因位于人17p13-1q染色體上)，相應(yīng)編碼Rb蛋白和p53蛋白，均具有抑制細(xì)胞生長和促進(jìn)細(xì)胞分化作用。HPV16和18型病毒E1、E6、E7基因編碼的E1、E6、E7蛋白能與Rb蛋白、p53蛋白結(jié)合，使Rb蛋白和p53蛋白變性，失去對腫瘤抑制作用，從而促使細(xì)胞轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致細(xì)胞增殖和癌變。

宮頸癌是最常見的婦科腫瘤之一，發(fā)病率僅在乳腺癌之下。宮頸癌的發(fā)生與性行為有關(guān)，多見于多性伴人群，腫瘤細(xì)胞侵襲子宮頸基質(zhì)、子宮、陰道和子宮旁組織，沿淋巴轉(zhuǎn)移至盆腔，沿血行轉(zhuǎn)移至肺、肝、骨和腦。用桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)獲得的VLP(virus like particles)制成HPV疫苗前景良好。疫苗能有效預(yù)防HPV感染，對早期感染者也有治療作用。HPV16型L1蛋白50μg肌注志愿者能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生高滴度中和抗體。1