[科普中國(guó)]-抗心力衰竭藥

心力衰竭是心功能不全的一種障礙性疾病，一般表現(xiàn)為心肌收縮功能降低或障礙，導(dǎo)致心輸出量降低和機(jī)體組織供氧和代謝的血液供應(yīng)減少而引起心臟功能的衰竭。心力衰竭治療藥物一般可分為強(qiáng)心苷（正性肌力藥）、非強(qiáng)心苷（如ACE抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑ARB、β受體阻斷劑、利尿藥和鈣通道阻滯劑）1。

一、抗心力衰竭藥的主要靶標(biāo)截至2015年，全球已對(duì)至少285個(gè)靶標(biāo)進(jìn)行了抗心力衰竭藥物的開發(fā)，下表為研究較多的靶標(biāo)2。

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目前已有大量靶標(biāo)被發(fā)現(xiàn)并被用于抗心力衰竭藥物的開發(fā)，其中血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、磷酸二酯酶、內(nèi)皮素受體等均為常見(jiàn)的抗心力衰竭小分子藥物靶標(biāo)。針對(duì)這幾類靶標(biāo)，既有已上市藥物也有正處于臨床研究階段的藥物。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑主要作用于腎素，通過(guò)抑制腎素中的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶而減少血管緊張素II的生成，阻斷血管緊張素原裂解為血管緊張素I，能顯著而持久地降低血漿腎素活性，降低血管緊張素I、血管緊張素Ⅱ的水平，擴(kuò)張血管。磷酸二酯酶抑制劑屬于正肌力藥物，兼有血管擴(kuò)張作用。內(nèi)皮素是一種由21個(gè)氨基酸組成的多肽，是目前已知的最強(qiáng)的縮血管和加壓物質(zhì)。心肌細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)皮素可以增加心肌和血管平滑肌的收縮力，而內(nèi)皮素系統(tǒng)通過(guò)內(nèi)皮素的過(guò)度分泌及其受體的表達(dá)上調(diào)引起心肌重塑從而導(dǎo)致心力衰竭，因此對(duì)心力衰竭動(dòng)物進(jìn)行長(zhǎng)期內(nèi)皮素受體拮抗劑治療可顯著提高其存活率。

二、抗心力衰竭藥的治療原則1.應(yīng)用正性肌力藥物增強(qiáng)心肌的收縮力；

2.應(yīng)用利尿藥物減輕水鈉潴留，減輕心臟的前負(fù)荷；

3.應(yīng)用擴(kuò)張血管藥物，降低心臟的后負(fù)荷；

4.抑制神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)的過(guò)分激活，抑制心肌重塑3。

三、常見(jiàn)的抗心力衰竭藥（一）腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制藥和血管緊張素Ⅱ受體（AT1）拮抗藥：
ACE抑制藥可抑制體循環(huán)及局部組織中AngⅠ向AngⅡ的轉(zhuǎn)化，使血液及組織中AngⅡ含量降低，從而減弱了AngⅡ的收縮血管作用，ACE抑制藥還能抑制緩激肽的降解，使血中緩激肽含量增加，緩激肽可促進(jìn)NO和PGI2生成，發(fā)揮NO和PGI2的擴(kuò)血管、降低心臟后負(fù)荷作用。
ACE抑制藥可減少醛固酮生成減輕鈉水潴留，降低心臟前負(fù)荷;抑制心肌及血管重構(gòu);降低全身血管阻力，增加心搏出量，改善心臟的舒張功能，降低腎血管阻力，增加腎血流量；降低交感神經(jīng)活性等。ACE抑制藥對(duì)各階段心力衰竭者均有有益作用，既能消除或緩解心力衰竭癥狀、提高運(yùn)動(dòng)耐力、改進(jìn)生活質(zhì)量，防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚、降低病死率，還可延緩尚未出現(xiàn)癥狀的早期心功能不全者的進(jìn)展，延緩心力衰竭的發(fā)生。故現(xiàn)已與利尿藥一起作為治療心力衰竭的一線藥物廣泛用于臨床，特別是對(duì)舒張性心力衰竭者療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)藥物地高辛。
血管緊張素Ⅱ受體（AT1）拮抗藥可直接阻斷AngⅡ與其受體的結(jié)合，發(fā)揮拮抗作用。本類藥物對(duì)心力衰竭的作用與ACE抑制藥相似，不良反應(yīng)較少，不影響緩激肽代謝，不易引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等，常作為對(duì)ACE抑制藥不耐受者的替代品3。

（二）抗醛固酮藥血中醛固酮的濃度增高，大量的醛固酮引起心房、心室、大血管的重構(gòu),加速心衰惡化。此外，它還可阻止心肌攝取去甲腎上腺素（NE），使NE游離濃度增加而誘發(fā)冠狀動(dòng)脈痙攣和心律失常，增加心衰時(shí)室性心律失常和猝死的可能性。
臨床研究證明，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用螺內(nèi)酯可明顯降低心力衰竭病死率，防止左室肥厚時(shí)心肌間質(zhì)纖維化，改善血流動(dòng)力學(xué)和臨床癥狀。與ACE抑制藥合用則可同時(shí)降低AngⅡ及醛固酮水平，既能進(jìn)一步減少患者的病死率，又能降低室性心律失常的發(fā)生率，效果更佳。

（三）利尿藥利尿藥在心衰的治療中起著重要的作用，目前仍作為一線藥物廣泛用于各種心力衰竭的治療。
利尿藥促進(jìn)Na+、H2O的排泄，減少血容量，降低心臟前負(fù)荷，改善心功能；降低靜脈壓，消除或緩解靜脈淤血及其所引發(fā)的肺水腫和外周水腫。對(duì)心力衰竭伴有水腫或有明顯淤血者尤為適用。
對(duì)輕度心力衰竭，單獨(dú)應(yīng)用噻嗪類利尿藥多能收到良好療效；對(duì)中、重度度心力衰竭或單用噻嗪類療效不佳者，可用袢利尿藥或噻嗪類與留鉀利尿藥合用；對(duì)嚴(yán)重心力衰竭、慢性心力衰竭急性發(fā)作、急性肺水腫或全身浮腫者，噻嗪類藥物常無(wú)效，宜靜脈注射呋塞米。留鉀利尿藥作用較弱，多與其它利尿藥如袢利尿藥等合用，能有效拮抗RAAS激活所致的醛固酮水平的升高，增強(qiáng)利尿效果及防止失鉀，還可抑制膠原增生和防止纖維化。
大劑量利尿藥可減少有效循環(huán)血量，反射性興奮交感神經(jīng)，加重組織器官灌流不足，減少腎血流量，加重肝腎功能障礙，導(dǎo)致心力衰竭惡化。利尿藥引起的電解質(zhì)平衡紊亂是心力衰竭時(shí)誘發(fā)心律失常的常見(jiàn)原因之一，特別是與強(qiáng)心苷類和用時(shí)更易發(fā)生。應(yīng)注意補(bǔ)充鉀鹽或與留鉀利尿藥合用。

（四）β受體阻斷藥β受體阻斷藥通過(guò)阻斷心臟β受體、拮抗過(guò)量?jī)翰璺影穼?duì)心臟的毒性作用，改善心肌重構(gòu)，減少腎素釋放，抑制RAAS，上調(diào)心肌β受體恢復(fù)其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)能力，改善β受體對(duì)兒茶酚胺的敏感性。此外，β受體阻斷藥具有明顯的抗心肌缺血及抗心律失常作用，后者也是其降低心力衰竭病死率和猝死的重要機(jī)制?？ňS地洛兼有阻斷α1受體、抗氧化等作用，表現(xiàn)出較全面的抗交感神經(jīng)作用。心衰時(shí)應(yīng)用β受體阻斷藥雖有抑制心肌收縮力，加重心功障礙的可能，但長(zhǎng)期應(yīng)用可以改善心力衰竭的癥狀，降低死亡率。目前已被推薦作為治療慢性心力衰竭的常規(guī)用藥。β受體阻斷藥與ACE抑制藥合用療效進(jìn)一步增加。β受體阻斷藥主要用于擴(kuò)張型心肌病。對(duì)擴(kuò)張型心肌病及缺血性心力衰竭，長(zhǎng)期應(yīng)用可阻止臨床癥狀惡化、改善心功能、降低猝死及心律失常的發(fā)生率。對(duì)嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩、嚴(yán)重左室功能減退、明顯房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓及支氣管哮喘者慎用或禁用。

（五）強(qiáng)心苷類強(qiáng)心苷是一類具有強(qiáng)心作用的苷類化合物，作用性質(zhì)相同，側(cè)鏈的不同僅表現(xiàn)在藥代動(dòng)力學(xué)上的差異。強(qiáng)心苷抑制心肌細(xì)胞膜上的強(qiáng)心苷受體Na+-K+-ATP酶的活性，使細(xì)胞內(nèi)Na+量增加，K+離子減少，通過(guò)Na+-Ca2+雙向交換機(jī)制，導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，發(fā)揮正性肌力作用。心功能不全時(shí)應(yīng)用強(qiáng)心苷后心搏出量增加，反射性地興奮迷走神經(jīng)，增加心肌對(duì)迷走神經(jīng)的敏感性，竇房結(jié)、房室結(jié)受到抑制,竇房結(jié)自律性降低、心率減慢，房室傳導(dǎo)減慢。故強(qiáng)心苷過(guò)量所引起的心動(dòng)過(guò)緩和傳導(dǎo)阻滯可用阿托品對(duì)抗。高濃度時(shí)，強(qiáng)心苷可過(guò)度抑制Na+-K+-ATP酶，使細(xì)胞失鉀，提高自律性，縮短ERP，細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加可引起Ca2+振蕩、早后除極、遲后除極等；中毒劑量下，強(qiáng)心苷也可增強(qiáng)中樞交感活動(dòng)。故強(qiáng)心苷中毒時(shí)可出現(xiàn)各種心律失常，以室性早搏、室性心動(dòng)過(guò)速多見(jiàn)。
中毒劑量的強(qiáng)心苷可興奮延腦極后區(qū)催吐化學(xué)感受區(qū)而引起嘔吐，還可興奮交感神經(jīng)中樞，明顯地增加交感神經(jīng)沖動(dòng)發(fā)放，而引起快速型心律失常。強(qiáng)心苷的減慢心率和抑制房室傳導(dǎo)作用也與其興奮腦干副交感神經(jīng)中樞有關(guān)。
強(qiáng)心苷還能降低心力衰竭患者血漿腎素活性，進(jìn)而減少血管緊張素Ⅱ及醛固酮含量，對(duì)心功不全時(shí)過(guò)度激活的RAAS產(chǎn)生拮抗作用。強(qiáng)心苷抑制腎小管Na+-K+-ATP酶，改善心衰者心功能使腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率增加，發(fā)揮利尿作用。
強(qiáng)心苷現(xiàn)多用于以收縮功能障礙為主，對(duì)利尿藥、ACE抑制藥、β受體阻斷藥療效欠佳的心力衰竭患者及心房纖顫、心房撲動(dòng)、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速者。
強(qiáng)心苷最嚴(yán)重、最危險(xiǎn)的不良反應(yīng)是心臟反應(yīng)，約有50%的病例發(fā)生各種類型心律失常。最多見(jiàn)和最早見(jiàn)的是室性早搏，也可發(fā)生二聯(lián)律、三聯(lián)律及心動(dòng)過(guò)速，甚至發(fā)生室顫。氯化鉀是治療由強(qiáng)心苷中毒所致的快速性心律失常的有效藥物，對(duì)心律失常嚴(yán)重者還應(yīng)使用苯妥英鈉、利多卡因。強(qiáng)心苷因提高迷走神經(jīng)興奮性、高度抑制Na+-K+-ATP酶可引起房室傳導(dǎo)阻滯，此時(shí)不宜補(bǔ)K+，可用M受體阻斷藥阿托品治療。胃腸道反應(yīng)是強(qiáng)心苷最常見(jiàn)的早期中毒癥狀，視覺(jué)異常通常是強(qiáng)心苷中毒的先兆，可做為停藥的指征。

（六）其他擴(kuò)血管藥物迅速降低心臟的前、后負(fù)荷可改善急性心力衰竭癥狀，常用的藥物有硝酸甘油、硝酸異山梨酯、肼屈嗪、硝普鈉、哌唑嗪等。新近研制的擴(kuò)血管藥物奈西立肽是基因重組技術(shù)制得的內(nèi)源性腦利鈉肽（brainnatriureticpeptide,BNP）的人工合成品，該制劑除擴(kuò)張動(dòng)、靜脈血管外，尚有利尿作用。競(jìng)爭(zhēng)性的內(nèi)皮素受體阻斷藥波生坦也已投入臨床使用，對(duì)心力衰竭的長(zhǎng)期療效尚未得出最后結(jié)論。
β受體激動(dòng)藥及磷酸二酯酶抑制藥等非苷類正性肌力藥因可能增加心衰患者的病死率，故不宜作常規(guī)治療用藥。
Ca2+通道拮抗藥主要用于舒張期功能障礙的心力衰竭。

四、抗心力衰竭藥的開發(fā)企業(yè)截至2015年5月10日，全球共有73個(gè)心力衰竭治療用藥物在日本、巴西、西班牙、加拿大、美國(guó)、瑞士、歐盟、中國(guó)等多個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市。

部分已上市的心力衰竭治療用藥多由歐美和日本大企業(yè)所開發(fā)，且針對(duì)不同藥物類型主要研究的靶標(biāo)也各不相同。其中大多數(shù)生物技術(shù)藥物以腫瘤壞死因子、血管緊張素II配體、內(nèi)皮素等作為靶標(biāo)進(jìn)行開發(fā)。而小分子藥物的主要靶標(biāo)則更多的集中于血管緊張素II受體、腎上腺素受體、鉀通道等。從企業(yè)所研發(fā)藥物的技術(shù)來(lái)源來(lái)看，目前不少原研企業(yè)的很多產(chǎn)品已經(jīng)轉(zhuǎn)讓給其他企業(yè)進(jìn)行開發(fā)，且目前有多家企業(yè)針對(duì)同一個(gè)藥物進(jìn)行研發(fā)。

在國(guó)內(nèi)，心力衰竭治療藥物開發(fā)方面仍處于起步階段，截至目前僅有成都力思特制藥股份有限公司開發(fā)的毒蕈堿受體拮抗劑鹽酸戊乙奎醚，廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司開發(fā)的胰蛋白酶抑制劑烏司他丁和西藏諾迪康藥業(yè)股份有限公司開發(fā)的重組人腦鈉素這3個(gè)藥物已上市，其他企業(yè)和研究院所研發(fā)的藥物目前處于臨床研究階段。

五、抗心力衰竭藥的前景展望隨著人口老齡化的加劇，心血管類藥物的市場(chǎng)需求將逐步增加。其中心力衰竭是一個(gè)重要且日益嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生問(wèn)題，亟需新型治療藥物。全球每年花費(fèi)在心力衰竭疾病治療的資 金為1080億美元，市場(chǎng)潛力巨大。

隨著臨床醫(yī)學(xué)對(duì)心力衰竭 的治療研究和醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，其藥物治療從以往的短期的藥理 學(xué)及血流動(dòng)力學(xué)方向轉(zhuǎn)換為長(zhǎng)期性的修復(fù)治療，藥物由以前的利 尿、強(qiáng)心、擴(kuò)血管轉(zhuǎn)換為以利尿劑為基礎(chǔ)，抑制心肌重塑和交感的 藥物為主4，洋地黃類藥物為輔治療。在臨床使用時(shí)應(yīng)根據(jù)患者情況合理使用，以達(dá)到最佳的治療效果。