[科普中國]-遺傳藥理學(xué)

遺傳藥理學(xué)源于英文Pharmacogenetics , 由“藥物pharmaco -”和“遺傳學(xué)genetics”合并而成。其廣義定義是研究任何有生命的物種因先天性遺傳變異而發(fā)生的對(duì)外源性物質(zhì)反應(yīng)異常的學(xué)科，狹義定義為個(gè)體遺傳變異對(duì)藥物反應(yīng)個(gè)體差異影響的學(xué)科?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證明，某些亞人群發(fā)生的藥物嚴(yán)重毒副作用或者治療失敗都具有顯著遺傳背景，遺傳基因不同引起的藥物反應(yīng)差異可能導(dǎo)致醫(yī)療費(fèi)用的上漲、患者的痛苦增加甚至死亡。通過對(duì)遺傳藥理學(xué)的研究，則可能利用現(xiàn)代科技手段，預(yù)測可能的用藥結(jié)果，為患者提供更為安全、有效、經(jīng)濟(jì)的藥物治療方案1。

藥物作用的差異有些是由遺傳因素引起的，研究遺傳因素對(duì)藥物反應(yīng)影響的學(xué)科稱之為遺傳藥理學(xué)（pharmacogenetics），它是藥理學(xué)與遺傳學(xué)相結(jié)合發(fā)展起來的邊緣學(xué)科。遺傳藥理學(xué)(pharmacogenetics)是研究臨床藥物治療中個(gè)體反應(yīng)差異的遺傳學(xué)因素的學(xué)科,認(rèn)為遺傳多態(tài)性可引起不同個(gè)體在服用藥物時(shí)的藥理學(xué)及毒理學(xué)的不同效果,從而引起藥物治療效果的差異2。

1. 遺傳藥理學(xué)的誕生與發(fā)展遺傳藥理學(xué)起源于19 世紀(jì)末—20 世紀(jì)初。1898 年, 英國St Bartholomew' s 醫(yī)院內(nèi)科醫(yī)生Archibald Garrod 致力于尿色素成分的研究, 他發(fā)現(xiàn)個(gè)別病人服用一種叫做索佛拿的鎮(zhèn)靜催眠藥可導(dǎo)致卟啉病和尿黑酸癥, 并且發(fā)現(xiàn)這種異常藥物反應(yīng)在具有血緣關(guān)系的親屬身上發(fā)病率明顯高于非親屬個(gè)體, 于是第一個(gè)提出這種罕見的藥物反應(yīng)具有“先天決定性”, 并且結(jié)合“孟德爾遺傳定律”認(rèn)為卟啉病和尿黑酸癥為單基因遺傳的異常藥物反應(yīng)。1902 —1913 年, 英國另一位杰出的生物學(xué)家Bateson W 證實(shí)Garrod 發(fā)現(xiàn)的藥物反應(yīng)為隱性遺傳。Garrod 于1908 年首次提出“化學(xué)異質(zhì)性”一詞, 在他的一段文章中曾經(jīng)這樣記錄:“對(duì)于任何一種經(jīng)口或其他途徑進(jìn)入身體的毒物, 人體有抵御并將其分解消除的天然屏障。任何一種有活性的藥物如果劑量過大都會(huì)成為毒藥, 然而某些人對(duì)于大多數(shù)人可耐受的正常藥物劑量可表現(xiàn)出毒副作用, 還有些人對(duì)于大多數(shù)人效果很好的藥物劑量表現(xiàn)出超乎尋常的耐受性。”這是首次具有高度預(yù)見性的文字對(duì)遺傳藥理學(xué)現(xiàn)象作出描述。

1.1遺傳藥理學(xué)研究的首個(gè)實(shí)例:味盲實(shí)驗(yàn) 世界上首個(gè)遺傳藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)并非針對(duì)某種藥物, 而與嘗試某種化學(xué)物質(zhì)產(chǎn)生的不同味覺有關(guān)。苯硫脲原本是人們?yōu)閷ふ艺崽翘娲锒斯ず铣傻囊环N化學(xué)晶體, 在實(shí)驗(yàn)中Fox AL 觀察到一部分人嘗苯硫脲時(shí)抱怨味道是苦的, 而另一部分受試者說味道很淡或者說象“沙子” 一樣根本沒有什么味道[ 6] 。Synder LH 敏銳地注意到了這個(gè)現(xiàn)象, 他難以置信地完成了一項(xiàng)涉及800個(gè)家庭的大型研究, 最終發(fā)現(xiàn)這種所謂的味覺障礙呈常染色體隱性遺傳, 并且在不同地域或種族間發(fā)生率有差別[ 7] 。該實(shí)驗(yàn)成為后來遺傳藥理學(xué)研究的雛形,它第一次揭示了人類對(duì)化學(xué)物質(zhì)的反應(yīng)呈現(xiàn)遺傳多態(tài)現(xiàn)象, 同時(shí)也是有關(guān)化合物反應(yīng)種群差異的最早歷史記錄。

1. 2 20 世紀(jì)50 年代遺傳藥理學(xué)史上的里程碑事

件 遺傳藥理學(xué)作為一門獨(dú)立學(xué)科出現(xiàn)是在上世紀(jì)50年代。新技術(shù)的出現(xiàn)使研究者有了新的手段檢測酶活性和藥物的代謝產(chǎn)物, 并觀察藥物的反應(yīng)。直到50年代末期, 三個(gè)著名的實(shí)驗(yàn)應(yīng)證了遺傳藥理學(xué)的先驅(qū)Garrod在50年前的偉大預(yù)言:酶活性的個(gè)體差異是造成藥物不良反應(yīng)的重要原因。Alf Alving 和他的同事在第二次世界大戰(zhàn)期間曾用伯氨喹給士兵治療瘧疾, 白人士兵絕大部分人安全而有效, 卻有高達(dá)10 %的黑人士兵服用相同劑量的伯氨喹后出現(xiàn)急性溶血危象。后來被證實(shí)造成這種現(xiàn)象的原因是體內(nèi)葡萄糖-6-磷酸-脫氫酶(G6PD)缺乏, 影響了紅細(xì)胞的變形能力。有些病人吃了蠶豆后出現(xiàn)的溶血也是由于G6PD 的缺乏引起, 這些人通常具有相似的遺傳背景, 多見于地中海民族的后裔。1956年,Carson等發(fā)現(xiàn)造成該G6PD 缺陷的位點(diǎn)位于X染色體,且發(fā)生率非常高, 粗略估計(jì)約4 億左右的人至少攜帶135 個(gè)G6PD 基因突變位點(diǎn)中的一個(gè),面臨著藥物性溶血的風(fēng)險(xiǎn)。

第二個(gè)實(shí)例關(guān)于琥珀酰膽堿(一種肌松藥),臨床上常用其合并手術(shù)麻醉。一般琥珀酰膽堿所致的肌肉麻痹只能維持幾分鐘,但個(gè)別人可延長到1h,甚至面臨呼吸暫停的危險(xiǎn)。Kalow和Genest于1957 年證實(shí)對(duì)琥珀酰膽堿的異常反應(yīng)是由常染色體隱性遺傳引起的血清膽堿酯酶的低親和力所致,而并非膽堿酯酶含量絕對(duì)不足。遺傳缺陷引起藥物轉(zhuǎn)化異常最著名的研究是Evans等于1960年報(bào)告的關(guān)于乙?；x多態(tài)性的研究, 異煙肼用于治療結(jié)核病時(shí)可將患者明顯區(qū)分為慢、快代謝者。直到30年后,研究者終于證實(shí)其機(jī)制是由位于8號(hào)染色體的N-乙酰轉(zhuǎn)移酶2 基因突變所引起。該項(xiàng)關(guān)于異煙肼代謝率快慢受遺傳控制的研究成為遺傳藥理學(xué)史上的一項(xiàng)經(jīng)典研究。這一研究至今仍為研究藥代動(dòng)力學(xué)遺傳性狀的模板。

1.3遺傳藥理學(xué)發(fā)展史上的重要事件

1953 -1954 年B? nicke 等發(fā)現(xiàn)異煙肼的乙?；x可區(qū)分為快代謝者和慢代謝者；

1956 年伯氨喹引起的溶血與紅細(xì)胞的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶遺傳缺陷有關(guān)；

1957 年Kalow 和Staron 發(fā)現(xiàn)琥珀酰膽堿引起的呼吸暫停與血清膽堿酯酶遺傳缺陷有關(guān)；

1959 年Vogel 首次提出“遺傳藥理學(xué)”；

1962 年Kalow 發(fā)表第一本遺傳藥理學(xué)專著:Pharmacogenetics-Heredity and the Response to Drugs；

1985 年P(guān)CR 技術(shù)使基因序列可呈指數(shù)擴(kuò)增, 遺傳藥理學(xué)研究方法和技術(shù)手段獲得飛躍；

1989 年周宏灝在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》首次報(bào)道東西方人群普萘洛爾代謝和效應(yīng)的種族差異；

1997 年“ 藥物基因組學(xué)” 一詞首次在文獻(xiàn)中出現(xiàn)；

2001 年第一張人類基因組序列草圖正式發(fā)表；

2003年基因組HapMap 計(jì)劃啟動(dòng), 旨在提供單倍型模塊數(shù)據(jù);人類基因組序列基本完成。

2.遺傳藥理學(xué)下臨床用藥模式的變革和意義2.1臨床用藥模式

人類醫(yī)學(xué)的臨床用藥模式發(fā)展至今大致經(jīng)歷了三個(gè)不同的階段, 前兩個(gè)階段分別是經(jīng)驗(yàn)用藥階段和循證用藥階段, 第三個(gè)階段是國際上剛剛興起的以遺傳藥理學(xué)為指導(dǎo)的個(gè)體化用藥階段。

2.1.1經(jīng)驗(yàn)用藥(experience medicine)是指醫(yī)生根據(jù)自己的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和高年資醫(yī)師的指導(dǎo)、教科書上的研究報(bào)告依據(jù)來給患者用藥, 這種以經(jīng)驗(yàn)為主的傳統(tǒng)用藥模式實(shí)踐的結(jié)果, 使一些患者從理論上推斷可能服用某種藥物有效, 而實(shí)際上無效甚至可能對(duì)患者造成傷害。本質(zhì)上來說, 經(jīng)驗(yàn)用藥實(shí)際上是對(duì)臨床用藥現(xiàn)象的分析與綜合

2.1.2循證用藥(evidence based medicine)是指對(duì)患者的藥物治療方案應(yīng)在現(xiàn)有最好的臨床研究依據(jù)基礎(chǔ)上作出, 同時(shí)也重視結(jié)合個(gè)人的臨床經(jīng)驗(yàn)。循證用藥模式是以大樣本、多中心、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果為基礎(chǔ), 是對(duì)經(jīng)驗(yàn)用藥模式的巨大改進(jìn), 然而從本質(zhì)上來看, 循證用藥模式仍然是一種放大的科學(xué)群體經(jīng)驗(yàn), 對(duì)于發(fā)生率極低的罕見藥物反應(yīng)或者特異質(zhì)反應(yīng)難以做出本質(zhì)上的解釋。

2.1.3個(gè)體化用藥(personalized medicine)是臨床用藥模式發(fā)展的最新階段, 是人性化、科學(xué)化的臨床用藥模式新理念的一次本質(zhì)飛躍,它拒絕經(jīng)驗(yàn)和推測, 醫(yī)生將首先解讀病人的遺傳基因編碼,根據(jù)其特定的基因型對(duì)病人可能出現(xiàn)的用藥情況作出科學(xué)而不是臆斷的預(yù)測, 然后給予病人特定種類和特定劑量的藥物進(jìn)行治療,取得最佳療效的同時(shí)最大限度的避免藥物毒副作用。個(gè)體化藥物治療為循證醫(yī)學(xué)無法解釋的藥效學(xué)現(xiàn)象找到了答案。遺傳藥理學(xué)研究為提高臨床藥物療效和降低藥物不良反應(yīng)提供了有力工具,是近年來臨床醫(yī)學(xué)以及新藥研發(fā)中最活躍的領(lǐng)域。藥物反應(yīng)受多種因素影響, 而遺傳因素是人一生中穩(wěn)定的決定因素。如果異常藥物反應(yīng)和各種基因型組關(guān)系已明確, 完全可以按照遺傳藥理學(xué)的信息,指導(dǎo)選擇藥物品種以及給藥劑量,以進(jìn)行安全有效的治療。早在1999年4月19日,美國華爾街日?qǐng)?bào)頭版題為“開創(chuàng)個(gè)體化藥物治療新紀(jì)元———依據(jù)個(gè)體基因型確定藥物類別和藥物劑量”的報(bào)道, 呼喚進(jìn)行藥物治療模式新的變革, 這也必將成為未來藥物治療的美好藍(lán)圖。

2.2臨床用藥模式的變革

從按體重、性別、體表面積等給藥和到按遺傳敏感性個(gè)體化給藥,直接導(dǎo)致了臨床用藥模式的變革。經(jīng)過50年遺傳藥理學(xué)的迅速發(fā)展,遺傳基因給人類用藥模式帶來的巨大變革，主要體現(xiàn)在以下方面:

(1)所有的藥物反應(yīng)均因人而異, 所有的藥物效應(yīng)均受基因影響;

(2)多種藥物代謝酶的活性受單基因的遺傳多態(tài)性(包括編碼區(qū)單核苷酸突變、基因缺失、多拷貝重復(fù)序列和調(diào)節(jié)區(qū)突變)的影響, 如CYP450酶(CYP2D6 和CYP2C19)、N-乙酰轉(zhuǎn)移酶、硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶等。攜帶以上單基因突變的個(gè)體服用正常劑量藥物后發(fā)生毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)或治療無效的可能性較大;

(3)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體和靶點(diǎn)(如受體、離子通道、生長因子等)對(duì)于藥物反應(yīng)個(gè)體差異的作用日益受到重視;

(4)惡性腫瘤病人中某些亞群體僅在攜帶某些靶點(diǎn)的敏感突變(如表皮生長因子受體EGFR之對(duì)于抗癌藥物吉非替尼)時(shí)對(duì)化療藥物有效;

(5)大多數(shù)藥物的作用受多因素的影響,也就是受到多基因和多環(huán)境因素的共同作用;

(6)藥物相關(guān)基因多態(tài)性多數(shù)存在明顯種族差異,如N-乙酰轉(zhuǎn)移酶基因多態(tài)性;

(7)檢測藥物效應(yīng)預(yù)測基因的遺傳特征(如抑郁癥和惡性腫瘤的藥物基因檢測)對(duì)臨床療效的影響, 目前基本上僅限于醫(yī)學(xué)研究中心,真正應(yīng)用于臨床的還很少。

3.遺傳藥理學(xué)的主要研究內(nèi)容和研究目的遺傳藥理學(xué)的研究內(nèi)容廣泛，因個(gè)體藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體及受體的遺傳缺陷，導(dǎo)致不同患者在藥物代謝酶活性、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體能力大小及藥物受體敏感性等方面存在的種族

性、區(qū)域性差異，都屬于遺傳藥理學(xué)的研究范疇。其中，遺傳因素對(duì)藥物代謝和藥物反應(yīng)影響的研究較多。遺傳藥理學(xué)旨在發(fā)現(xiàn)決定藥物反應(yīng)個(gè)體差異中起作用的、最終可能有功能意義的候選蛋白及導(dǎo)致藥物反應(yīng)多態(tài)性的常見基因多態(tài)性，通過建立離體/在體模型和計(jì)算機(jī)模型，或?qū)蚁怠⒒颊?、人群進(jìn)行遺傳學(xué)、分子生物學(xué)方面的流行病學(xué)研究，闡明他們?cè)谒幬锓磻?yīng)個(gè)體差異和疾病發(fā)生方面的作用，最終達(dá)到根據(jù)患者特定的代謝、消除和反應(yīng)等遺傳藥理學(xué)信息選擇適合的藥物和適合的劑量，甚至預(yù)防疾病發(fā)生的目的，實(shí)現(xiàn)真正的個(gè)體化治療。

4. 遺傳藥理學(xué)的發(fā)展現(xiàn)狀現(xiàn)代生命科學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展使遺傳藥理學(xué)和個(gè)體化用藥的發(fā)展進(jìn)程大大加速，現(xiàn)在，遺傳藥理學(xué)研究者們不僅可以通過臨床觀察和相關(guān)檢測手段，找出可能的藥物作用相關(guān)基因（受體），而且能夠通過對(duì)藥物作用相關(guān)基因（受體）進(jìn)行檢測來篩選藥物治療對(duì)象，調(diào)節(jié)藥物劑量，提高治療效果。如廣泛用于預(yù)防血栓栓塞的抗凝藥物華法林藥理作用復(fù)雜，很小的劑量－反應(yīng)變化也可導(dǎo)致血栓或出血，不同個(gè)體及種族用藥劑量可相差 20 倍。對(duì)其中遺傳因素進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，維生素 K 環(huán)氧化物還原酶復(fù)合物 1 基因（VKO-RC1）的多態(tài)性可以解釋華法林用藥劑量 1/3 的遺傳因素的影響，聯(lián)合細(xì)胞色素 P450 酶（CYP450）2C9 多態(tài)性可以解釋患者之間 50%的劑量個(gè)體差異，目前美國

FDA 已經(jīng)批準(zhǔn)華法林處方信息更改為推薦根據(jù)人類基因信息檢測結(jié)果選擇合理的給藥劑量。但對(duì)于大部分藥物，遺傳藥理學(xué)還僅限于研究階段，研究最多的內(nèi)容是藥物代謝酶，尤其是CYP450 基因多態(tài)性對(duì)藥物代謝的影響，此外還有關(guān)于藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、藥物效應(yīng)基因以及藥物不良反應(yīng)方面的研究。

4.1 細(xì)胞色素 P450 酶（CYP450）基因多態(tài)性CYP450 是一組涉及到許多內(nèi)外源性物質(zhì)代謝的混合功能氧化酶，位于細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和腎上腺皮質(zhì)線粒體中，根據(jù)酶蛋白一級(jí)結(jié)構(gòu)中氨基酸順序的同源程度可將CYP450超家族分為家族、亞家族和酶個(gè)體 3 級(jí)， 例 如 CYP3、CYP3A、CYP3A4。其中 CYP3A4 亞族參與約 50%藥物的代謝，CYP2D6 是最具有多態(tài)性的酶系，CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19 基因多態(tài)性是遺傳藥理學(xué)的熱點(diǎn)內(nèi)容。

4.2 其他代謝酶

4.2.1 N- 乙酰轉(zhuǎn)移酶（N-acetyltransferase， NAT）NAT 是體內(nèi)催化乙酰化反應(yīng)的酶，在異煙肼、普魯卡因酰胺、咖啡因、柳氮磺吡啶、磺胺類藥物等藥物的代謝中發(fā)揮重要作用。NAT 在體內(nèi)有 NAT1 和 NAT2 兩種同功酶，約有 15 種等位基因突變，其基因多態(tài)性可導(dǎo)致快代謝型和慢代謝型兩種代謝方式，慢代謝型個(gè)體代謝藥物速度與快代謝型可相差 10 倍，血藥濃度維持時(shí)間明顯延長，異煙肼、柳氮磺吡啶的不良反應(yīng)在慢代謝型個(gè)體更為常見。慢代謝型出現(xiàn)的幾率與種族有關(guān)，在美洲白人和黑人中大約是

50%，在北歐是 60% ~ 70%，但在東南亞卻只有 5% ~ 10%。

4.2.2 亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate re-ductase， MTHFR）MTHFR

是葉酸代謝過程中的關(guān)鍵酶，與甲氨蝶呤的代謝和療效密切相關(guān)。MTHFR 有多種基因亞型，其中引起 MTHFR 酶活性降低的兩種常見亞型為C677T及A1298C。C677T 亞型與甲氨蝶呤毒性增加，不良反應(yīng)導(dǎo)致的治療中止風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。接受 CMF（環(huán)磷酰胺 + 甲氨蝶呤 + 5-Fu） 治療的乳腺癌患者中嚴(yán)重骨髓毒性的發(fā)生率與 C677T 改變有關(guān)。

4.2.3 胸苷酸合成酶 （TS）和二氫嘧啶脫氫酶 （DPD）二氫嘧啶脫氫酶（DPD）是 5- 氟尿嘧啶主要代謝酶，相對(duì)于普通人群，在 1% ~ 3%的癌癥患者中，使用可以明顯降低 DPD 活性的藥物，可使嚴(yán)重的藥物毒性反應(yīng)增加。有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中胸苷酸合成酶（TS）基因高表達(dá)和 TS高含量者對(duì) 5- 氟尿嘧啶（FU）的治療反應(yīng)率較低，分析腫瘤組織中 TS 基因多態(tài)性，聯(lián)合 TS 蛋白或 m RNA 表達(dá)水平有助于預(yù)測患者對(duì)氟尿嘧啶類制劑的反應(yīng)。

4.3 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

P- 糖蛋白是一種穿細(xì)胞膜的流出泵，在體內(nèi)將親脂性的底物藥物泵出細(xì)胞，參與多種藥物在體內(nèi)的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程，如蒽環(huán)類藥、免疫抑制劑、鈣離子拮抗劑、蛋白酶抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等。P- 糖 蛋 白 由 多 耐 藥 基 因 1(MDR1)編碼，多耐藥基因 1(MDR1)有 50 種以上的 SNPs，其中在 2677 和 3435 位點(diǎn)的突變與 P- 糖蛋白的表達(dá)或功能有關(guān)。MDR1 多態(tài)性決定了 P- 糖蛋白在體內(nèi)的表達(dá)水平及功能，有關(guān)其在藥物代謝動(dòng)力學(xué)方面對(duì)臨床治療效果影響的文獻(xiàn)報(bào)道有不同的研究結(jié)果。Yamauchi 等發(fā)現(xiàn)MDR1在堿基序列 2677 處的變異與他克莫司的神經(jīng)毒性相關(guān)。Siddiqui A 等發(fā)3435CC 基因型個(gè)體 P- 糖蛋白表達(dá)及活性明顯增強(qiáng)，且難治性癲癇的比例顯著增高。vonAhsen、Hesselink、Goto等 的 研 究 結(jié) 果 顯 示 MDR1亞型 C3435T 與環(huán)孢素、他克莫司血藥濃度可能有關(guān)。Virgil E G 等人研究認(rèn)為 MRP 高表達(dá)的非小細(xì)胞肺（NSCLC）患者采用輔助化療療效較差，可用于預(yù)測患者治療效果。其他藥物轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白有多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRP）、乳腺癌相關(guān)蛋白（BCRP）等。

4.4 藥物效應(yīng)基因

除藥物代謝酶，藥物的靶分子/受體及信號(hào)傳遞過程中的分子對(duì)藥物療效差異也起著重要的作用，如與風(fēng)濕病藥物治療有關(guān)的腫瘤壞死因子（TNF），Mugnier 等發(fā)現(xiàn)攜帶 G/G 亞型的患者對(duì)英夫昔單抗治療的反應(yīng)明顯優(yōu)于A/A 或 A/G 亞型攜帶者。對(duì)于抗精神病藥物，目前認(rèn)為5-HT2A受體基因 T102C 多態(tài)性和 DRD2Tagl A 多態(tài)性與氯氮平、氟哌啶醇的臨床療效相關(guān)。SCL6A4 啟動(dòng)子的短序列多態(tài)性、色氨酸羥化酶 A218C 的多態(tài)性與氟伏沙明和帕羅西汀的療效相關(guān)。

4.5藥物不良反應(yīng)

伊立替康（開普拓）是用于結(jié)直腸癌根治術(shù)后的化療藥物，在體內(nèi)經(jīng)尿苷二磷酸葡萄糖甘酸轉(zhuǎn)移酶 1A1（UGT1A1）催化的糖化反應(yīng)速率轉(zhuǎn)化為活性更強(qiáng)的代謝產(chǎn)物 SN-38，該藥的主要毒副作用是腹瀉和骨髓抑制，由于代謝酶的基因多態(tài)性（活性相差最高達(dá)

50 倍），表現(xiàn)出不同強(qiáng)度的毒副作用。美國 FDA 要求在藥品說明書中標(biāo)明 UGT1A1 與毒副作用有關(guān)，對(duì)于﹡28/﹡28 基因型患者降低給藥劑量，避免出現(xiàn)高度中性粒細(xì)胞減少癥的風(fēng)險(xiǎn)。在該藥的中文說明書中未提及基因型的影響，可能與該基因突變?cè)趤喼奕朔N較少見有關(guān)。卡馬西平是臨床常用的抗癲癇藥，可引起Stevens-Johnson 綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死溶解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）的嚴(yán)重不良反應(yīng)，該病在白種人發(fā)生率僅為 0.01% ~ 0.06%，在亞洲國家出現(xiàn)概率大約要高10倍。近年發(fā)現(xiàn)，HLA-B*1502 型基因與SJS/TEN有關(guān)，攜帶該基因的亞裔 100% 發(fā)生 SJS/TEN，2007年12月12日，美國 FDA 發(fā)布信息，要求在卡馬西平治療前應(yīng)進(jìn)行 HLA-B*1502 等位基因檢測，檢測結(jié)果呈陽性的患者不宜使用卡馬西平。

硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（thiopurine methyltransferase，TPMT）主要參與 6- 巰基嘌呤及其前體藥物硫唑嘌呤的代謝，其活性缺乏將導(dǎo)致硫鳥嘌呤在體內(nèi)蓄積，引起嚴(yán)重的骨髓抑制的不良反應(yīng)。該酶約有 11 種突變的基因亞型，其中 TPMT*2、TPMT*3A、TPMT*3C 是常見的 3 種導(dǎo)致TPMT 酶活性降低的基因亞型，美國黑人 、非洲人及東南亞人主要是 TPMT*3C，歐洲人及美國白人則以 TPMT*3A為主，亞洲人突變幾率低，已發(fā)現(xiàn)的是 TPMT*3A。TPMT酶活性是應(yīng)用 6- 巰基嘌呤或硫唑嘌呤化療時(shí)發(fā)生嚴(yán)重白

細(xì)胞減少的決定因素，根據(jù) TPMT 基因多態(tài)性的不同調(diào)整硫唑嘌呤的治療劑量可以有效減少治療費(fèi)用及降低不良反應(yīng)的發(fā)生。3

5.遺傳藥理學(xué)的發(fā)展與未來后基因組時(shí)代的到來和生命科學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展,已經(jīng)大大加速了遺傳藥理學(xué)和個(gè)體化用藥的進(jìn)程。國際上, 新知識(shí)和新技術(shù)的發(fā)展極大推動(dòng)了遺傳藥理學(xué)實(shí)踐的進(jìn)步?；蚪M、蛋白組和代謝組等組學(xué)理論與技術(shù)取得極大發(fā)展,使得遺傳藥理學(xué)研究由單基因變異向多基因、多位點(diǎn)變異對(duì)藥物作用特異性研究方向發(fā)展。多個(gè)基于遺傳藥理學(xué)研究的國際性組織相繼出現(xiàn), 如世界遺傳藥理學(xué)研究網(wǎng)絡(luò)(PharmacoGenetics Research Network, PGRN)、個(gè)體化治療生物標(biāo)記研究中心[ Bio-Marker Research Center for Personalized Therapy (BMRC, MoEST)] 等, 這些組織開發(fā)出的生物信息資源,PharmGKB(http :www .pharmgkb .org )等極大促進(jìn)了遺傳藥理學(xué)的發(fā)展。由美國、加拿大、日本、中國、尼日利亞和英國參與的合作項(xiàng)目人類基因組單倍型圖計(jì)劃(HapMap)旨在確定和編目人類遺傳的相似性和差異性,利用HapMap獲得的信息, 研究人員將能夠發(fā)現(xiàn)與疾病以及對(duì)藥物的個(gè)體反應(yīng)差異相關(guān)的基因;同時(shí), 基因芯片技術(shù)的應(yīng)用使基因多態(tài)性的高通量篩選成為可能, 除Roche 公司生產(chǎn)的AmpliChip CYP450 基因芯片外, 中南大學(xué)臨床藥理研究所開發(fā)的高血壓個(gè)體化藥物治療基因檢測芯片同時(shí)檢測多種藥物代謝酶和受體的多個(gè)基因多態(tài)性, 幫助高血壓患者選擇合適藥物和合適劑量, 成為世界上第一張針對(duì)具體疾病的基因芯片。美國FDA 正在鼓勵(lì)制藥公司開發(fā)新藥時(shí)提供遺傳藥理學(xué)方面的數(shù)據(jù), 我國SFDA 也建議藥廠做藥物代謝酶的研究,以便制定相關(guān)法規(guī)使該項(xiàng)內(nèi)容包含于新藥審批范圍之內(nèi)。美國、日本多家有實(shí)力的制藥公司在開發(fā)新藥時(shí)已要求保留全部受試者遺傳基因標(biāo)本,以便在發(fā)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)時(shí)追本溯源, 該舉措無疑將大大增強(qiáng)藥物的生命力和企業(yè)的競爭力, 具有深遠(yuǎn)意義。

遺傳藥理學(xué)的發(fā)展需要多學(xué)科的交叉和合作, 除人類基因組學(xué)的DNA 序列資料以外,還需毒理學(xué)、環(huán)境生態(tài)學(xué)、生物信息學(xué)甚至免疫學(xué)等多門學(xué)科的參與, 達(dá)到個(gè)體化醫(yī)學(xué)的目標(biāo)依然面臨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。利用人類基因組圖譜來發(fā)展臨床藥物治療模式是一條漫長的道路, 許多基因和基因產(chǎn)物蛋白在疾病治療過程中尚待查明。有學(xué)者認(rèn)為, 也許僅有10 %的人類基因(約3000 個(gè))可作為設(shè)計(jì)藥物時(shí)考慮的靶標(biāo), 但怎樣尋找這些靶基因并非易事, 而發(fā)現(xiàn)靶標(biāo)之后如何檢測成百上千的單核苷酸多態(tài)性(SNPs)則是面臨的又一難題, 僅靠基因組學(xué)的研究并不能解決這個(gè)問題, 近年出現(xiàn)的SNPs 芯片檢測技術(shù)已成為省時(shí)、經(jīng)濟(jì)、高通量的技術(shù)手段。近年來興起的藥物蛋白質(zhì)組學(xué)(Pharmacoproteomics)是確定所有機(jī)體內(nèi)藥物相關(guān)蛋白與藥物效應(yīng)和毒副作用的相互關(guān)系的一門新興學(xué)科, 有望對(duì)個(gè)體化醫(yī)學(xué)的發(fā)展做出重大貢獻(xiàn)。4