[科普中國]-血腦屏障

血腦屏障是指腦毛細(xì)血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞之間的屏障和由脈絡(luò)叢形成的血漿和腦脊液之間的屏障，這些屏障能夠阻止某些物質(zhì)（多半是有害的）由血液進(jìn)入腦組織。血液中多種溶質(zhì)從腦毛細(xì)血管進(jìn)入腦組織，有難有易；有些很快通過，有些較慢，有些則完全不能通過，這種有選擇性的通透現(xiàn)象使人們設(shè)想可能有限制溶質(zhì)透過的某種結(jié)構(gòu)存在，這種結(jié)構(gòu)可使腦組織少受甚至不受循環(huán)血液中有害物質(zhì)的損害，從而保持腦組織內(nèi)環(huán)境的基本穩(wěn)定，對維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常生理狀態(tài)具有重要的生物學(xué)意義。

簡介血腦屏障（blood brain barrier）

毛細(xì)血管內(nèi)皮（連續(xù)型，內(nèi)皮細(xì)胞間有緊密連接）

結(jié)構(gòu) 基膜（完整）

膠質(zhì)膜（星形膠質(zhì)細(xì)胞的腳板）

功能：防止有害物質(zhì)進(jìn)入腦內(nèi)，維持內(nèi)環(huán)境的相對恒定。

測量模型—Flocel體外三維動態(tài)血腦屏障（Dynamic In Vitro Blood-Brain Barrier Model）

體外血腦屏障測量模型一般包括：

1）跨細(xì)胞膜電阻測量（TEER 檢測）系統(tǒng)

2）計算機控制的脈動泵

3）flocel控制軟件

特點與傳統(tǒng)血腦屏障系統(tǒng)相比，F(xiàn)locel體外動態(tài)血腦屏障系統(tǒng)模型特點如下：

可以做更準(zhǔn)確的藥代動力學(xué)和毒物學(xué)的研究

更清楚準(zhǔn)確的反應(yīng)了體內(nèi)血腦屏障的特性

模擬重要的內(nèi)皮細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞之間的作用

用電力方法檢測了血腦屏障的完整性

可以用真實的細(xì)胞做實驗

比現(xiàn)存的靜態(tài)模型更能形成緊密的連接

降低藥物研發(fā)的成本

1.DIV-BBB****? 管腔

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2.跨細(xì)胞膜電阻測量（TEER 檢測）系統(tǒng)

TEER****檢測系統(tǒng)為研發(fā)人員提供了一個快速、簡便地評估血腦屏障完整性方法，此外，電阻抗值（>1000 Ω**-cm****）也非常接近體內(nèi)數(shù)值。TEER檢測系統(tǒng)同時配帶了所需檢測軟件、電線和襯板，可供4個DIV-BBB管腔同時使用。其中檢測軟件可以自定義設(shè)置泵的流速、頻率、波形等參數(shù)。其它特性及優(yōu)點見下表：**

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結(jié)構(gòu)介于血液和腦組織之間的對物質(zhì)通過有選擇性阻礙作用的動態(tài)界面，由腦的連續(xù)毛細(xì)血管內(nèi)皮及其細(xì)胞間的緊密連接、完整的基膜、周細(xì)胞以及星形膠質(zhì)細(xì)胞腳板圍成的神經(jīng)膠質(zhì)膜構(gòu)成，其中內(nèi)皮是血腦屏障的主要結(jié)構(gòu)。

腦屏障是血-腦、血-腦脊液和腦脊液-腦三種屏障的總稱。

與其他組織器官的毛細(xì)血管相比，腦毛細(xì)血管及其鄰近地區(qū)在結(jié)構(gòu)上確有一些明顯的特點（正常情況下）：①腦毛細(xì)血管缺少一般毛細(xì)血管所具有的孔，或者這些孔既少且小。內(nèi)皮細(xì)胞彼此重疊覆蓋，而且連接緊密，能有效地阻止大分子物質(zhì)從內(nèi)皮細(xì)胞連接處通過。

②內(nèi)皮細(xì)胞還被一層連續(xù)不斷的基膜包圍著。

③基膜之外更有許多星形膠質(zhì)細(xì)胞的血管周足（終足）把腦毛細(xì)血管約85%的表面包圍起來。這就形成了腦毛細(xì)血管的多層膜性結(jié)構(gòu)，構(gòu)成了腦組織的防護(hù)性屏障。在病理情況下，如血管性腦水腫時，內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密粘合處開放，由于內(nèi)皮細(xì)胞腫脹重疊部分消失，很多大分子物質(zhì)可隨血漿濾液滲出毛細(xì)血管，這會破壞腦組織內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，造成嚴(yán)重后果。

發(fā)現(xiàn)20世紀(jì)初發(fā)現(xiàn)，給動物靜脈注射苯丙胺后，此藥可以分布到全身的組織器官，唯獨腦組織沒有它的蹤跡。注射臺盼藍(lán)（錐蟲藍(lán)）涂料以后，全身組織都著色，而腦和脊髓則不著色。以后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)很多藥物和染料注入動物體后，都有類似的分布情況。這些事實都啟示人們想到有保護(hù)腦組織的“屏障”存在。向雞胚注入谷氨酸后，發(fā)現(xiàn)谷氨酸能迅速進(jìn)入雞胚的腦組織，但在成年雞腦中則很難進(jìn)入。初生兒腦毛細(xì)血管的通透性遠(yuǎn)較成年人為高，得重癥黃疸后，膽汁色素很快透入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并破壞基底神經(jīng)節(jié)形成核黃疸。而在成人黃疸患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)則不受膽汁色素的污染。以上事實說明血腦屏障結(jié)構(gòu)功能的完善，是隨動物個體發(fā)育的完善而形成的。

正常功能血腦屏障的顯微結(jié)構(gòu)已如上述，包括無孔或少孔的內(nèi)皮細(xì)胞、連續(xù)的基底膜和有疏松連結(jié)的星形膠質(zhì)細(xì)胞血管周足組成的斷續(xù)膜，它們構(gòu)成血腦屏障控制血漿各種溶質(zhì)選擇性的通透，有的學(xué)者把它叫關(guān)門或安全瓣，把有害物質(zhì)拒之腦組織之外使它不能逸出腦毛細(xì)血管，比較形象地說明了血腦屏障的正常功能。但是三種成分在完成正常功能時哪個起主要作用則有不同觀點。日本藥理學(xué)家中井健五認(rèn)為：“屏障中起主要作用的是星形膠質(zhì)細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞在一定程度上也起重要作用”。按顯微結(jié)構(gòu)來看，腦毛細(xì)血管周足包圍血管面積不過85%左右，還有相當(dāng)大裸露部分可供有害物質(zhì)的滲出，顯然這種說法是有缺陷的。

屏障部位根據(jù)電子顯微鏡和酶標(biāo)記法的研究結(jié)果證明，腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞可能是屏障起主要作用的關(guān)鍵部位。其根據(jù)如下：

①用分子量較小的辣根過氧化酶（一種蛋白質(zhì)，分子量約40000，分子直徑約500～600納米）或其片段作為通透毛細(xì)血管壁的標(biāo)記物，小分子量的辣根過氧化酶片段可以很快通過肌肉的毛細(xì)血管進(jìn)入肌肉組織，但在腦毛細(xì)血管的這種酶片段則被阻于血管內(nèi)而不能進(jìn)入腦組織。在這種屏障作用中，基底膜和血管周足斷續(xù)膜只起輔助作用。

②腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的胞飲作用微弱。因此，血管內(nèi)皮細(xì)胞與腦組織間的物質(zhì)交換也少。動物經(jīng)電離輻射后其胞飲泡增多，血腦屏障的通透性也有所提高。

決定因素◆物質(zhì)的脂溶性

血中溶質(zhì)必須通過腦毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞才能到腦組織，而內(nèi)皮細(xì)胞膜是以類脂為基架的雙分子層的膜結(jié)構(gòu)，具有親脂性，脂溶性物質(zhì)容易通過。因此血中溶質(zhì)的脂溶性高低決定其通過屏障的難易和快慢。脂溶性越高的溶質(zhì)通過屏障進(jìn)入腦組織的速度也越快。根據(jù)這一規(guī)律可將某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物加以改造，使之更容易進(jìn)入腦組織以便更快發(fā)揮藥物的效果。例如，巴比妥是一種中樞麻醉藥但其親脂性弱，故進(jìn)入腦組織很慢，但如改造成苯巴比妥，由于具有較強的親脂性，故能更容易通過血腦屏障進(jìn)入腦組織，很快發(fā)揮其催眠麻醉效應(yīng)。又如嗎啡改造成二乙酰嗎啡就比較容易通過親脂性內(nèi)皮細(xì)胞膜到達(dá)腦組織更快發(fā)揮其鎮(zhèn)痛作用。類胡蘿卜素是一種脂溶性的色素，但是類胡蘿卜素家族中只有蝦青素是唯一能通過血腦屏障的物質(zhì)。

◆物質(zhì)的親水性

不論帶正電荷或負(fù)電荷的溶質(zhì)，溶于水時即與水分子的氧原子形成氫鍵，溶質(zhì)所帶電荷越多形成氫鍵的能力越強，水溶性也越強，通過血腦屏障的能力也越差。但是水本身和葡萄糖等溶質(zhì)因分子量很小，可通過內(nèi)皮細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的連接部入腦。腎上腺素和去甲腎上腺素由于水溶性強而且羥基多，很難通過屏障入腦。氨基酸能通過血腦屏障，但胺則很難。

◆與血漿蛋白的結(jié)合程度

血漿中許多化合物是與血漿蛋白結(jié)合的。小分子化合物如激素，與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合后就不容易透過血腦屏障，因此無從發(fā)揮其生理效應(yīng)；必須待其游離以后才能通過屏障發(fā)揮其效應(yīng)。例如甲狀腺素，在血漿中有99%以上與血漿蛋白結(jié)合，游離的不到1%；腦脊液中甲狀腺素含量較低，但與血漿中游離的甲狀腺素含量相近，故仍能滿足生理的需要。游離的甲狀腺素很容易進(jìn)入腦組織間液。任何能阻止甲狀腺素與血漿蛋白結(jié)合的藥物，都可以增加血漿中游離的甲狀腺素，增加通過屏障的劑量。

◆載體運轉(zhuǎn)系統(tǒng)

腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有多種載體蛋白，能將血中物質(zhì)運出內(nèi)皮細(xì)胞。載體蛋白有較高的選擇性，一種載體蛋白常只能轉(zhuǎn)運一種物質(zhì)，腦血管內(nèi)皮細(xì)胞的特異性載體蛋白，可使一些難于通過血腦屏障的物質(zhì)順利轉(zhuǎn)運迅速入腦，例如葡萄糖是腦組織代謝的主要能源，本來通過血腦屏障較慢，但借葡萄糖載體可以很快通過血腦屏障及時滿足腦代謝需要。已經(jīng)肯定的載體有：己糖載體、中性氨基酸載體、堿性氨基酸載體和短鏈的單羧基酸載體，它們都有利于合適轉(zhuǎn)運物質(zhì)順利通過血腦屏障。

正常情況下中樞遞質(zhì)幾乎都不能通過血腦屏障，這有利于維持腦內(nèi)中樞遞質(zhì)水平的穩(wěn)定，排除腦外刺激因素的干擾。所以能如此，可能與腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中的酶系統(tǒng)有關(guān)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其中含有單胺氧化酶，而多種中樞遞質(zhì)是單胺類化合物，如兒茶酚胺、5羥色胺、組織胺等，都可被單胺氧化酶滅活，這種內(nèi)皮細(xì)胞胞漿內(nèi)的生物化學(xué)轉(zhuǎn)化作用加強了血腦屏障的功能，從而可使腦組織內(nèi)環(huán)境保持穩(wěn)定，少受一般循環(huán)血液中有強烈生理作用的物質(zhì)含量劇烈變動的干擾。

病理變化中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病常引起血腦屏障結(jié)構(gòu)和功能的劇烈變化。如前已提及的新生兒核黃疸和血管性腦水腫，使腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接開放，屏障的通透性顯著提高以致血漿白蛋白（分子量為69000）這樣的大分子物質(zhì)都可通過屏障。嚴(yán)重腦損傷導(dǎo)致血腦屏障的嚴(yán)重破壞，使血清蛋白也可通過屏障進(jìn)入腦組織。隨損傷的修復(fù)，大分子物入腦首先停止。完全恢復(fù)后小分子物交換加快現(xiàn)象也會消失，此時血腦屏障功能已經(jīng)正常。電離輻射、激光和超聲波都可使血腦屏障的通透性增加。