[科普中國]-排卵藥

促進(jìn)排卵的藥物有西藥和中藥。西藥主要通過對“下丘腦—垂體—卵巢”軸的調(diào)節(jié)而達(dá)到促進(jìn)排卵的目的。中藥主要通過補(bǔ)腎促進(jìn)排卵，治療排卵障礙性不孕。

一、概述不孕癥是指女性在夫婦雙方未采取避孕措施兩年而未能受孕的病癥。世界衛(wèi)生組織1的研究資料顯示，全球約有12%～16%的夫婦不孕不育，由排卵障礙所致不孕不育占31%～40%。促進(jìn)卵巢功能，誘發(fā)排卵是治療排卵障礙所致不孕癥的重要方法。用于治療的藥物有西藥和中藥。其中西藥主要通過對“下丘腦2—垂體—卵巢”軸的調(diào)節(jié)而達(dá)到促進(jìn)排卵的目的。中藥主要通過補(bǔ)腎促進(jìn)排卵，治療排卵障礙性不孕。

二、排卵機(jī)理下丘腦促性腺激素釋放素(GnRH)的分泌，對垂體促性腺激素的分泌是非常重要的先決條件；但調(diào)節(jié)促性腺激素水平的反饋機(jī)制則為卵巢幽體激素所控制。雌激素3和孕酮不但通過兒茶酚胺系統(tǒng)影響下丘腦，也對垂體前葉直接發(fā)生作用。兒茶酚胺系統(tǒng)具有雙重功能：去甲腎上腺素促進(jìn)，而多巴胺抑制GnRH的分泌4。

**(**一)正常月經(jīng)周期中雌二醇(E2)的作用一負(fù)反饋?zhàn)饔玫慕獬c正反饋?zhàn)饔玫陌l(fā)生:

在月經(jīng)周期結(jié)束前，由于黃體萎縮，雌、孕激素下降，對下丘腦與垂體的負(fù)反饋?zhàn)饔媒獬?，而促卵泡成熟激?FSH)的分泌增加。FSH對卵泡發(fā)育與甾體合成是不可缺少的。成長中的卵泡不斷分泌E2，后者促使FSH受體增加，促進(jìn)卵泡對FSH的敏感性。E2并協(xié)同F(xiàn)SH使粒層上出現(xiàn)黃體生成激素(LH)的受體，如FSH量偏低，將發(fā)生黃體功能不良或黃體期過短。成熟卵泡分泌大量E2，使血流中E2水平急劇上升，對下丘腦與垂體起正反饋?zhàn)饔?，?dǎo)致排卵前LH高峰出現(xiàn)。在排卵前24~36小時(shí)，血E2量達(dá)高峰，約200pg/ml，并維持50小時(shí)左右。如E2量過低或高峰時(shí)間過短，則LH高峰可能夭折或不發(fā)生。LH高峰出現(xiàn)于排卵前10~12小時(shí)，為一可靠的排卵指標(biāo)。排卵后黃體形成，持續(xù)分泌大量孕酮與E2，對FSH與LH起負(fù)反饋?zhàn)饔?。FSH與LH下降，但仍維持一定水平以支持黃體功能。只是黃體的壽命有一定限度，對FSH與LH逐漸不敏感而萎縮，雌、孕激素的分泌隨之下降。由于E2對下丘腦與垂體的負(fù)反憤作用解除，F(xiàn)SH與LH又逐漸上升，另一月經(jīng)周期重又開始。

**(**二)下丘腦促性腺激素釋放素(GnRH)的脈沖式分泌:

以往認(rèn)為女性下丘腦存在著位于弓狀核的張力性中樞和位于視前核的周期性中樞，分別控制GnRH的釋放，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)在靈長類動(dòng)物并無兩個(gè)中樞存在，這是通過對已破坯下丘腦或阻斷下丘腦與垂體聯(lián)系的實(shí)驗(yàn)而獲得的結(jié)果:

（1）只有破壞丘腦下部弓狀核才導(dǎo)致性腺萎縮與閉經(jīng)，弓狀核與正中隆起可視為分泌GnRH的一個(gè)一單元；

（2）只有用電泵脈沖式靜脈滴注GnRH，而不是連續(xù)給藥，已被破壞弓狀核的實(shí)臉猴才能恢復(fù)促性腺激素分泌；

（3）在上述給藥的同時(shí)，加用不同劑量E:，能引起正一負(fù)反饋反應(yīng)，表明E2能直接作用于垂體。

**（三）**任何一個(gè)部位功能障礙都可能導(dǎo)致不排卵，因而引起無月經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)、功血等，導(dǎo)致不孕：

（1）下丘腦障礙分功能性和器質(zhì)性兩類。前者包括特發(fā)性間腦性無月經(jīng)，心因性無月經(jīng)，功能性高催乳素血癥，神經(jīng)性厭食癥；后者包括間腦部腫瘤，腦炎后，頭部外傷后。

（2）垂體功能障礙垂體腺瘤，席漢綜合征，結(jié)核或梅毒肉芽腫。

（3）卵巢功能障礙包括卵巢原發(fā)性閉經(jīng)和繼發(fā)性閉經(jīng)。前者包括特納癥候群等。后者包括卵巢早衰，卵巢的器質(zhì)性損害，如放射線照射后功能喪失，腫瘤、炎癥所致之破壞。

三、常用排卵藥**1.**氯米芬

氯米芬(CC)，又稱克羅米芬，是一種非甾體化合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)與氯烯雌醚相似，有中度抗雌激素與微弱雌激素作用。CC能與內(nèi)源性雌激素競爭受體，且其親和力更強(qiáng)。通過競爭性地與下丘腦內(nèi)的雌激素受體結(jié)合，使靶細(xì)胞對雌激素不敏感，解除了雌激素對下丘腦的負(fù)反饋?zhàn)饔?，下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)的釋放頻率增加進(jìn)而使垂體釋放FSH及LH增多。FSH促使卵泡發(fā)育成熟，排卵前期雌二醇(E2)水平上升引起正反饋?zhàn)饔?，促使中樞釋放GnRH頻率進(jìn)一步增加，垂體釋放FSH及LH迅速增多，尤其是LH，形成LH峰，誘發(fā)排卵5。

CC促排卵的臨床效果得到了廣泛的研究和報(bào)道，適用于下丘腦—垂體—卵巢性腺功能在一定程度上減弱或不協(xié)調(diào)、卵泡發(fā)育障礙的不育婦女，下丘腦垂體功能衰竭導(dǎo)致的性腺功能低下為其最佳適應(yīng)癥。其劑量和用法應(yīng)個(gè)體化，并隨性腺軸功能狀況的變動(dòng)適當(dāng)調(diào)節(jié)?？偟膩碇v，其排卵率為70%～90%，妊娠率為30%～40%，有排卵周期的妊娠率為20%～25%，流產(chǎn)率為20%，略高于自然妊娠的流產(chǎn)率(12%～15%)。

**2.**促性腺激素

人促性腺激素(Gn)主要包括垂體分泌的FSH、LH和胎盤分泌的人絨毛膜促性腺激素(HCG)，都屬于糖蛋白激素。Gn在卵泡發(fā)生過程中對卵泡的募集和生長有增強(qiáng)的作用，刺激卵泡的生長和成熟，F(xiàn)SH促進(jìn)顆粒細(xì)胞內(nèi)的芳香化酶的活性，使雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，增加雌激素的水平和促進(jìn)子宮內(nèi)膜的增殖，可用于誘發(fā)排卵或超排卵。FSH、LH協(xié)同作用，刺激卵泡內(nèi)各種細(xì)胞的增殖和分化，刺激卵泡生長發(fā)育。LH主要刺激卵泡膜細(xì)胞產(chǎn)生雄激素，后者為芳香化酶的底物。因此，LH協(xié)同F(xiàn)SH在雌激素生成中發(fā)揮作用，并促進(jìn)卵泡和卵母細(xì)胞的最后成熟、觸發(fā)排卵、促進(jìn)黃體的形成和維持黃體的功能。現(xiàn)在臨床應(yīng)用的產(chǎn)品有從孕婦尿中提煉出來的HCG，從絕經(jīng)婦女尿中提煉的人絕經(jīng)期促性腺激素(HMG)，尿中提煉并純化的人卵泡刺激素(u-FSH)，高度純化的人卵泡刺激素(u-FSHHP)，以及基因重組工程技術(shù)生產(chǎn)的重組FSH(rFSH)和LH(r-LH)等。

目前用于臨床的主要有HCG和HMG等。HCG能促進(jìn)和維持黃體功能，使黃體合成孕激素，可促進(jìn)卵泡生成和成熟，并可模擬生理性的促黃體生成素的高峰而促發(fā)排卵;HMG具有FSH的作用，促進(jìn)卵巢中卵泡發(fā)育成熟，并使子宮內(nèi)膜增生。二者聯(lián)合可用于促性腺激素分泌不足所致的無排卵性不孕癥。

3.GnRH****及其類似物

GnRH又稱黃體生成激素釋放激素(LHRH)，為10肽，可人工合成，其結(jié)構(gòu)中氨基酸排列如下:焦谷-組-色-絲-酪甘-亮-晶-脯-甘。內(nèi)源性GnRH在下丘腦內(nèi)側(cè)基底區(qū)的弓狀核和視前區(qū)的GnRH細(xì)胞合成，由神經(jīng)末梢脈沖式直接分泌于垂體門循環(huán)中。到達(dá)垂體前葉后，GnRH通過甘氨酸基與垂體促性腺激素細(xì)胞表面受體相結(jié)合，每個(gè)促性腺激素細(xì)胞約有104個(gè)Gn受體，通常只要10%GnRH受體被結(jié)合就可最大限度地釋放Gn。GnRH受體復(fù)合物通過腺苷酸環(huán)化酶和鈣離子作用，選擇性地刺激垂體前葉促性腺細(xì)胞釋放LH和FSH，對LH作用尤強(qiáng)，進(jìn)而促進(jìn)卵泡的生長發(fā)育。

促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)是GnRH的高效類似物，在天然GnRH十肽基礎(chǔ)上的第6、10位以不同的氨基酸、酰胺取代原來氨基酸的結(jié)構(gòu)，這種改變可使其在體內(nèi)不易被肽鏈內(nèi)切酶裂解，因而穩(wěn)定性大大增強(qiáng)，且與GnRH受體的親和力也大為增加。不同分子結(jié)構(gòu)的GnRH-a生物學(xué)效價(jià)存在顯著差別，是天然GnRH效價(jià)的25～100倍。常用制劑有戈那瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林、組氨瑞林等，目前以曲普瑞林生物學(xué)效價(jià)最高，臨床應(yīng)用最廣泛。

GnRH-a具有較天然GnRH強(qiáng)10～20倍的受體親和力和抵抗酶降解能力。給藥初期先出現(xiàn)垂體激發(fā)作用，促進(jìn)垂體Gn分泌，產(chǎn)生一過性血漿促性腺激素高峰即激發(fā)作用(flare-upreaction)；又由于GnRH-a對GnRH受體有更高的親和力，與GnRH受體結(jié)合更為持久，持續(xù)給藥時(shí)大部分的受體被占據(jù)并內(nèi)移至細(xì)胞內(nèi)，造成垂體GnRH受體降調(diào)節(jié)，脈沖式分泌節(jié)奏消失，Gn合成釋放顯著減少，血清FSH、LH水平顯著降低，呈藥物去垂體狀態(tài)，繼發(fā)的效果是卵泡停止生長和發(fā)育，雌激素水平降至卵泡早期甚至絕經(jīng)期水平。此時(shí)再應(yīng)用外源性Gn以誘導(dǎo)多個(gè)卵泡同步發(fā)育成熟，以便收集供體外受精之用。

臨床在體外受精-胚胎移植程序中常與其他激素(如促性腺激素)聯(lián)合使用以達(dá)超促排卵目的。目前常用的控制性促排卵方案有:

（1）黃體期開始的長方案。擬超排卵的前一個(gè)周期黃體中期使用GnRHa，達(dá)到垂體降調(diào)節(jié)后開始進(jìn)行促性腺激素促排卵。第6～8天以后根據(jù)卵泡發(fā)育情況適當(dāng)調(diào)整Gn用量。

（2）卵泡期開始的長方案。月經(jīng)中期第1～2天開始使用GnRH-a，14d左右可達(dá)到垂體降調(diào)節(jié)，開始使用Gn。

（3）短方案。月經(jīng)第1～2天開始使用GnRH-a，Gn同長方案。

（4）超短方案:僅于月經(jīng)第2、3、4天使用GnRH-a，Gn使用同上。

**4.**促性腺激素釋放激素拮抗劑

促性腺激素釋放激素拮抗劑(GnRH-an)與GnRH-a同時(shí)發(fā)現(xiàn)，但結(jié)構(gòu)比GnRH-a復(fù)雜得多，它不僅改變了第6、10位，還在第1、2、3、5位上有變動(dòng)。由于1、2、3、5、6、10位的氨基酸被非天然的氨基酸取代，GnRH-an與GnRH受體的親和力更高，以競爭性方式結(jié)合位于腦垂體的GnRH受體，阻斷內(nèi)源性GnRH作用于該受體，以控制內(nèi)源性Gn的分泌，與GnRH-a產(chǎn)生的臨床效果相似。但GnRH-an與GnRH-a相比有以下優(yōu)勢:

（1）沒有GnRH-a的用藥初期的激發(fā)作用，占據(jù)受體位點(diǎn)后不產(chǎn)生受體脫敏效應(yīng)，能立即發(fā)揮抑制性腺軸和性激素釋放的效應(yīng)而不產(chǎn)生垂體去敏感現(xiàn)象。

（2）對女性性腺軸有較強(qiáng)抑制作用，所用劑量、用藥時(shí)間及副作用均較小，使用方法簡單，因而可能成為更理想的促排卵兼具卵巢保護(hù)性藥物。這為它在控制超排卵中的應(yīng)用提供了有利條件，另外由于它沒有激發(fā)現(xiàn)象就使內(nèi)源性Gn分泌下降，因此它也可用于治療生殖系統(tǒng)激素敏感性的腫瘤。目前臨床常用的藥物有西曲瑞克和阿倍瑞克等。

GnRH-an的主要臨床應(yīng)用是體外受精—胚胎移植中的超促排卵，以便于獲得高質(zhì)量和多數(shù)量的卵子。GnRH-an方案分為單劑量或多劑量方案。多劑量方案:月經(jīng)第3天開始促性腺激素促排卵，促排卵第6天或主導(dǎo)卵泡直徑達(dá)13～14mm開始使用鹽酸西曲瑞克0．25mg，每天1次，直至注射hCG日。單劑量方案:月經(jīng)第3天開始促性腺激素促排卵，促排卵第6天使用鹽酸西曲瑞克0．25mg，如果促排卵第9天未能注射hCG，促排卵第10天起使用鹽酸西曲瑞克0．25mg，每天1次，直至注射hCG日。

**5.**芳香化酶抑制劑

芳香化酶是細(xì)胞色素P450酶復(fù)合物，是CYP19基因產(chǎn)物，催化雄烯二酮和睪酮轉(zhuǎn)化為雌酮和雌二醇，是雌激素合成的限速酶。芳香化酶抑制劑(

AIs)被分成I型抑制劑(自殺性或非競爭性的)和II型抑制劑(競爭性的)，兩種類型抑制劑均競爭結(jié)合活性位點(diǎn)。常用藥物:阿那曲唑，來曲唑，依西美坦。依西美坦(exemestane)是I型抑制劑，阿納托唑(anastrozole)和來曲唑(letrozole，LE)是II型抑制劑。目前在促排卵應(yīng)用中，以LE研究得最深入，臨床應(yīng)用最多。LE促排卵作用的機(jī)制主要有兩個(gè)方面:

（1）在中樞，LE通過抑制芳香化酶的活性，阻礙雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，降低機(jī)體內(nèi)雌激素水平，從而解除了雌激素對下丘腦和垂體的負(fù)反饋?zhàn)饔茫箖?nèi)源性促性腺激素分泌增加，促進(jìn)卵泡的發(fā)育和排卵。

（2）在外周，卵泡內(nèi)雄激素濃度的增加可以使卵巢呈暫時(shí)性可逆地多囊卵巢(PCO)狀態(tài)，增加了卵泡對FSH/HMG的敏感性。同時(shí)卵巢內(nèi)的雄激素可促進(jìn)早期卵泡發(fā)育，在對靈長類動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)，雄激素可以促進(jìn)膜細(xì)胞和顆粒細(xì)胞增生并抑制其凋亡，從而使竇前卵泡和竇狀卵泡數(shù)目增加。該作用可能主要通過雄激素受體的調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)，因?yàn)樵谠缏雅萜陬w粒細(xì)胞中的雄激素受體比成熟卵泡高數(shù)倍，其基因表達(dá)水平也更高。雄激素水平上升，卵泡內(nèi)胰島素樣生長因子Ⅰ增加，協(xié)同其他內(nèi)分泌和旁分泌因子增加FSH促進(jìn)卵泡募集發(fā)育的作用。LE為人工合成三苯三唑類衍生物，是一種口服的、具有高度特異性的第三代芳香化酶抑制劑。已有較多研究認(rèn)為，LE促排卵可獲得與CC相似的排卵效果，是一種有效的促排卵藥物。同時(shí)可以克服CC對子宮內(nèi)膜和宮頸黏液的不良影響，可用于對CC低反應(yīng)患者。

**6.**促排卵中藥

中醫(yī)理論認(rèn)為腎為先天之本，藏精而主生殖。腎氣充、精血旺是卵泡發(fā)育成熟的基礎(chǔ);沖任氣血調(diào)達(dá)，腎陰陽的轉(zhuǎn)化正常，是排卵的條件;排卵后腎精充足，腎陽旺盛是維持黃體功能正常的關(guān)鍵。腎精不足則氣化無力，血失流暢，乃至血瘀。故腎的陰陽失衡，生津化氣生血功能不足，可致沖任失養(yǎng)或不暢，引起排卵障礙，終致月經(jīng)失調(diào)和不孕。腎虛為本，血瘀為標(biāo)，故補(bǔ)腎調(diào)理陰陽是恢復(fù)排卵的根本。

四、排卵藥勿濫用促排卵藥物主要是通過促進(jìn)排卵來治療有排卵障礙的不孕癥患者。在給患者開這種藥物時(shí)，醫(yī)生要嚴(yán)格根據(jù)病人檢查記錄明確診斷后才能開出。使用過程中要嚴(yán)密監(jiān)測，根據(jù)病人對藥物的反應(yīng)調(diào)整藥量。多胎妊娠，是這類藥物的副作用之一，可導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠高血壓、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、產(chǎn)后出血等嚴(yán)重并發(fā)癥，對母兒均可造成不良后果。這類藥物的另一副作用是發(fā)生卵巢過度刺激綜合征。由于促排卵藥物導(dǎo)致大量卵泡生長，體內(nèi)雌激素水平急劇升高、雙卵巢增大，甚至扭轉(zhuǎn)、破裂，并可導(dǎo)致腹水、胸水、全身水腫、肝腎功能衰竭，嚴(yán)重者危及生命6。

現(xiàn)在一些可以正常受孕的婦女為了生多胞胎也嘗試用促排卵藥。促排卵藥可能導(dǎo)致人為多胞胎，但這給母嬰健康帶來極大的風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)?，人為多胎妊娠的并發(fā)癥是正常產(chǎn)婦的數(shù)倍，更容易發(fā)生妊娠期貧血、高血壓、糖尿病、羊水過多、胎盤早剝、前置胎盤、胎位異常等諸多并發(fā)癥，其所承受的痛苦和危險(xiǎn)是普通孕婦的數(shù)倍，嚴(yán)重透支孕婦健康。較為常見的并發(fā)癥有雙胎輸血綜合征，這種病是指子宮內(nèi)的兩個(gè)胎兒互相“搶奪”血液，而造成一個(gè)胎兒血液過多引起心衰，另一個(gè)由于缺血而造成發(fā)育不良，甚至胎死腹中。此外，人為雙胞胎出現(xiàn)胎位不正、胎兒停止發(fā)育以及難產(chǎn)的幾率要比單胞胎大出很多，而且更容易發(fā)生早產(chǎn)7。

五、展望目前，排卵障礙導(dǎo)致不孕癥發(fā)病機(jī)制比較明確，西藥促卵泡發(fā)育有效周期短，見效快，但價(jià)格昂貴，不良反應(yīng)多。中藥促卵泡發(fā)育療效好，不良反應(yīng)少，但見效慢，且存在不少問題，如目前中醫(yī)藥治療仍以臨床觀察為主，觀察指標(biāo)和評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)也比較模糊，且樣本量少，影響了臨床療效評價(jià)和可信度;藥物作用機(jī)制研究較少，觀察指標(biāo)比較陳舊等。這些問題的存在大大限制了中藥在促排卵中的研究進(jìn)展，故尋找中藥促排卵的規(guī)范化模式，從細(xì)胞和分子生物學(xué)水平闡述其治療機(jī)制是今后努力的方向。