[科普中國(guó)]-香豆素類藥物

香豆素類藥物是一類含有4-羥基香豆素基本結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，口服參與體內(nèi)代謝才發(fā)揮抗凝作用的藥物，故稱口服抗凝藥1。同時(shí)，雙香豆素還可以用于對(duì)付鼠害（嚙齒類動(dòng)物）。

常見(jiàn)的香豆素類藥物有雙香豆素（dicoumarol）、華法林（warfarin，芐丙酮香豆素）和醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝）。

一、簡(jiǎn)介人們?cè)谀翀?chǎng)牲畜因抗凝作用導(dǎo)致內(nèi)出血致死的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)了香豆素，在意識(shí)到這一類物質(zhì)具有抗凝作用后，引起了對(duì)香豆素類藥物的研究和合成，從而為醫(yī)學(xué)界提供了多一種重要的凝血藥物。

香豆素類藥物是一類含有4-羥基香豆素基本結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，口服參與體內(nèi)代謝才發(fā)揮抗凝作用的藥物，故稱口服抗凝藥。

二、來(lái)源含有香豆素或香豆酸苷的植物。車前草、頓加豆（Tonkabean）、櫻樹、香草等，都屬于這種植物。在這些植物的液泡里香豆酸主要以沒(méi)有香氣的糖苷的形態(tài)存在，由于干燥，磨碎等而與葡糖苷酶接觸，但在水解的同時(shí)閉環(huán)生成香豆素，可放出芳香。

三、分類香豆素類化合物是鄰羥基桂皮酸的內(nèi)酯，具有芳香氣味。該類化合物的母核結(jié)構(gòu)有簡(jiǎn)單香豆素類、呋喃香豆素類、吡喃香豆素類三種類型，是生藥中的一類重要的活性成分，主要分布在傘形科、豆科、菊科、蕓香科、茄科、瑞香科、蘭科等植物中。如補(bǔ)骨脂內(nèi)酯(psolalen)具有光敏活性作用，用于治療白斑病。奧斯腦(osthole)是來(lái)源于蛇床子和毛當(dāng)歸的一種香豆素類活性成分，具有抑制乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的藥理活性。海棠果內(nèi)酯(calophylloide)具有很強(qiáng)的抗凝血作用。濱蒿內(nèi)酯(scoparon)是生藥茵陳蒿平肝利膽、松弛平滑肌的主要活性成分2。

四、常見(jiàn)香豆素藥物常見(jiàn)的香豆素類藥物有雙香豆素（dicoumarol）、華法林（warfarin，芐丙酮香豆素）和醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝）。它們的藥理作用基本相同。

五、藥理作用香豆素類是維生素K拮抗劑，在肝臟抑制維生素K由環(huán)氧化物向氫醌型轉(zhuǎn)化，從而阻止維生素K的反復(fù)利用，影響含有谷氨酸殘基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化作用，使這些因子停留于無(wú)凝血活性的前體階段，從而影響凝血過(guò)程。對(duì)已形成的上述因子無(wú)抑制作用，因此抗凝作用出現(xiàn)時(shí)間較慢。一般需8～12小時(shí)后發(fā)揮作用，1～3天達(dá)到高峰，停藥后抗凝作用尚可維持?jǐn)?shù)天。雙香豆素抗凝作用慢而持久，持續(xù)4～7天。華法林作用出現(xiàn)較快，持續(xù)2～5天2。

六、體內(nèi)過(guò)程香豆素及香豆素類化合物口服后，在胃腸道中能很快吸收并在體內(nèi)分布。華法林口服吸收完全，1小時(shí)后血漿中即能測(cè)到，2～8小時(shí)達(dá)高峰。與血漿蛋白結(jié)合率為90%～99%。t1/2為10～60小時(shí)。主要在肝及腎中代謝。雙香豆素吸收不規(guī)則。與血漿蛋白結(jié)合率為90%～99%。t1/2為10～30小時(shí)。醋硝香豆素t1/2為8小時(shí)，還原型代謝產(chǎn)物仍有抗凝作用，t1/2為20小時(shí)。

七、藥物代謝方式香豆素進(jìn)入體內(nèi)后，極易被吸收，經(jīng)細(xì)胞色素P450催化發(fā)生代謝反應(yīng)，香豆素類藥物代謝需要大量生物酶的參與，代謝途徑主要是羥基化、脫氫、脫甲基、內(nèi)酯環(huán)開環(huán)，以及結(jié)合反應(yīng)，最后生成多種化合物3。

1.氧化代謝氧化反應(yīng)是常見(jiàn)的藥物代謝反應(yīng)，包括羥化、脫氫等，其中羥化反應(yīng)最常見(jiàn)。香豆素類藥物極易被CYP2A6催化發(fā)生羥化反應(yīng)，羥化后的香豆素類較易與葡萄糖醛酸、硫酸等發(fā)生結(jié)合反應(yīng)，最后以結(jié)合物的形式經(jīng)腎臟排出。當(dāng)歸中的8-甲基補(bǔ)骨脂內(nèi)酯經(jīng)羥化后生成5-羥基-8-甲氧基補(bǔ)骨脂內(nèi)酯。

2.脫甲基代謝脫甲基代謝是香豆素代謝的重要途徑。大鼠口服6，7-二甲氧基香豆素后，在體內(nèi)主要有2個(gè)代謝產(chǎn)物(M1和M2)。分析發(fā)現(xiàn)M1與M2互為同分異構(gòu)體，是6，7-二甲氧基香豆素經(jīng)水解脫甲基生成6-羥基-7-甲氧基香豆素后，與硫酸分子生成的硫酸酯結(jié)合物。當(dāng)歸中的香豆素成分8-甲氧基補(bǔ)骨脂內(nèi)酯，在體內(nèi)可經(jīng)脫甲基生成代謝物8-羥基補(bǔ)骨脂內(nèi)酯。甲氧基歐芹素也可以在肝微粒體中發(fā)生去甲基化生成去甲基甲氧基歐芹素。

3.結(jié)合代謝香豆素類化合物均含有一至多個(gè)羥基，經(jīng)過(guò)Ⅰ相代謝發(fā)生羥化反應(yīng)后，易于和葡萄糖醛酸、硫酸和谷胱甘肽等結(jié)合，發(fā)生結(jié)合代謝(Ⅱ相代謝)，生成水溶性較大的化合物后排出體外。結(jié)合代謝主要發(fā)生在肝臟和腸道內(nèi)，小腸黏膜上皮細(xì)胞具有葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UDPGT)，硫酸轉(zhuǎn)移酶(ST)，甲基轉(zhuǎn)移酶(MT)等Ⅱ相代謝酶。部分香豆素經(jīng)腸道吸收或代謝后從門靜脈進(jìn)入肝臟后繼續(xù)被代謝轉(zhuǎn)化。香豆素類化合物的結(jié)合代謝主要為葡萄糖醛酸化、硫酸化、谷胱甘肽結(jié)合和甲基化。在人體內(nèi)，香豆素通過(guò)肝細(xì)胞CYP催化解毒形成7-羥基香豆素，大部分7-羥基香豆素進(jìn)一步代謝為其相應(yīng)的葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合物從尿中排出。6，7二甲氧基香豆素在大鼠體內(nèi)主要的2個(gè)代謝產(chǎn)物即是6，7二甲氧基香豆素經(jīng)水解脫甲基后，再與硫酸結(jié)合生成的硫酸酯代謝產(chǎn)物。補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素的代謝產(chǎn)物也是其單羥基化產(chǎn)物的硫酸酯結(jié)合物。秦皮亭在肝臟中經(jīng)過(guò)兒茶酚鄰位甲基轉(zhuǎn)移酶催化生成秦皮素定。

八、臨床應(yīng)用可防止血栓形成與發(fā)展。也可作為心肌梗塞輔助用藥。口服有效，作用時(shí)間較長(zhǎng)。但作用出現(xiàn)緩慢，劑量不易控制。也用于風(fēng)濕性心臟病、髖關(guān)節(jié)固定術(shù)、人工置換心臟瓣膜等手術(shù)后防止靜脈血栓發(fā)生。

九、不良反應(yīng)劑量應(yīng)根據(jù)凝血酶原時(shí)間控制在25～30秒（正常值12秒）進(jìn)行調(diào)節(jié)。過(guò)量易發(fā)生出血，可用維生素K對(duì)抗，必要時(shí)輸新鮮血漿或全血。禁忌證同肝素。其他不良反應(yīng)有胃腸反應(yīng)、過(guò)敏等。

十、藥物相互作用1.食物中維生素K缺乏或應(yīng)用廣譜抗生素抑制腸道細(xì)菌，使體內(nèi)維生素K含量降低，可使本類藥物作用加強(qiáng)。

2.阿司匹林等血小板抑制劑可與本類藥物發(fā)生協(xié)同作用。

3.水合氯醛、羥基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置換血漿蛋白，水楊酸鹽、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝藥酶均使本類藥物作用加強(qiáng)。

4.巴比妥類、苯妥英鈉因誘導(dǎo)肝藥酶，口服避孕藥因增加凝血作用可使本類藥物作用減弱。