[科普中國]-抗消化性潰瘍藥

消化性潰瘍（peptic ulcer）的發(fā)病與粘膜局部損傷和保護機制之間的平衡失調(diào)有關(guān)。損傷因素（胃酸、胃蛋白酶和幽門螺旋菌）增強或保護因素（粘液/HCO3-屏障和粘膜修復）減弱，均可引起消化性潰瘍。當今的治療主要著眼于減少胃酸和增強胃粘膜的保護作用1。

胃酸分泌抑制藥胃酸分泌是一個復雜的連續(xù)過程，受到神經(jīng)（ACh）、旁分泌（組胺）和內(nèi)分泌（促胃液素）的共同調(diào)控。胃黏膜壁細胞的基底膜上分布有它們各自的特異性受體（M3、H2和CCK2受體）。當這些受體激動時，經(jīng)過一系列的生化過程，最終均激括H+，K-ATP酶（質(zhì)子泵），催化ATP水解供能，驅(qū)動跨膜H-K交換，將H從壁細胞的胞質(zhì)（pH近7.3）“泵入”壁細胞的分泌小管腔中（pH近0.8）。因此，質(zhì)子泵是胃酸分泌過程中最重要的終末環(huán)節(jié)。值得注意的是，在鄰近壁細胞的腸嗜鉻樣細胞傷也有ACh受體和促胃液素受體分布，ACh和促胃掖素除直接興奮壁細胞外，更通過促進ECL細胞釋放組胺間接刺激胃酸分泌。這可以解釋為什么H2受體枯抗藥不僅可以對抗組胺，也可以部分對抗ACh和促胃液素引起的胃酸分泌，抑制胃酸分泌效果優(yōu)于膽堿受體拮抗藥和促胃液素受體拮抗藥。而質(zhì)子泵抑制藥可完全對抗所有胃酸分泌刺激物，是最強效的胃酸分泌抑制藥。

質(zhì)子泵抑制藥奧美拉唑omeprazole

奧美拉唑，由一個砜根連接苯咪唑環(huán)和吡啶環(huán)所成，是首個上市的質(zhì)子泵抑制藥。

【藥動學】奧美拉唑?qū)ξ杆岵环€(wěn)定，采用腸溶制劑口服或靜脈注射給藥?？诜笪昭杆伲锢枚葹?5%，血藥濃度達峰時間為0.5-3.5小時。血漿蛋白結(jié)合率95%-96%，t1/2約為1小時左右。本藥大部分在肝內(nèi)經(jīng)CYP2C19催化代謝為5-羥奧美拉唑，少部分經(jīng)CYp3A4催化代謝為奧美拉唑砜。80%代謝產(chǎn)物由尿排出，其余隨糞排出。奧美拉唑既是CYP2C19的底物，也能抑制其活性，因此重復用藥，其生物利用度可增高達60%-70%。CYP2C19活性在人群中存在明顯的遺傳多態(tài)性，口服相同劑量時，慢代謝者血藥濃度可達快代謝者的10倍左右，是造成藥效個體差異的主要原因。

【藥理作用】奧美拉唑?qū)A(chǔ)胃酸分泌和由組胺、五肽胃泌素、試餐等各種刺激引起的胃酸分泌均有強大的抑制作用。一次口服20mg，可使24小時胃酸分泌減少60%-70%，作用持續(xù)20小時左右。在連續(xù)給藥的最初3-5天，抑酸作用逐漸增強，達到穩(wěn)態(tài)后停藥，作用仍可持續(xù)2-3天。靜脈給藥起效更快，持續(xù)滴注可維持胃內(nèi)無酸狀態(tài)。本藥還能增加胄黏膜血流量，對胃液總撾和胃蛋白酶的分泌也有一定的抑制作用。

【臨床應用】臨床上奧美拉唑廣泛用于各種酸相關(guān)性疾病的治療。

（1）消化性潰瘍：能迅速緩解疼痛，促進潰瘍愈合。但停藥后仍會復發(fā)，需配合幽門螺桿菌根除治療。

（2）胃食管反流?。阂种莆杆岱置谑悄壳爸委烥ERD的主要措施。PPI可快速緩解癥狀，促進破損的食管黏膜愈合，療效優(yōu)于H2受體拮抗藥。

（3）上消化道出血：止血過程包括血小板聚集、活化和一系列凝血因子的活化與酶促反應，對環(huán)境pH非常敏感。pH7.0最適于止血反應，而胃內(nèi)的強酸環(huán)境則阻礙止血。靜脈給予PPI能迅速提升并維持胃內(nèi)pH至中性水平，用于各種原因所致的上消化道出血的治療或預防內(nèi)鏡止血后的再出血。如消化性潰瘍出血、各種危重癥患者并發(fā)的應激性潰瘍，可用奧美拉唑80mg靜脈注射+8mg/h輸注，急性期過后可改口服維持。

（4）根除幽門螺桿菌：PPI與克拉霉素、阿莫西林或其他抗菌藥合用，可降低胃內(nèi)酸度，減少抗菌藥的降解，產(chǎn)生協(xié)同抗菌作用，徹底根除胃內(nèi)幽門螺桿菌。

（5）胃泌素瘤和NSAID誘發(fā)的胃潰瘍。

【作用機制】奧美拉唑為一弱堿，吸收入血后，能迅速擴散進入壁細胞，并在其酸性的分泌小管腔中濃集?，F(xiàn)有的PPI都為前藥，但其活化不需要酶催化，只要在酸性環(huán)境中便可完成?；钚援a(chǎn)物為帶有四環(huán)結(jié)構(gòu)的陽離子化合物次磺酰胺，后者可與質(zhì)子泵α亞基中的半胱氨酸殘基形成二硫鍵，不可逆地抑制質(zhì)子泵的活性，直到合成新的質(zhì)子泵才能恢復泌酸。因此，雖然奧美拉唑的血漿半衰期僅1小時左右，但其抑酸作用可持續(xù)24-48小時。PPI的作用具有高度的選擇性，目前除壁細胞外體內(nèi)還沒有發(fā)現(xiàn)其他PPI靶細胞。這是由于體內(nèi)只有壁細胞的分泌小管才具有使PPI活化的強酸環(huán)境。另一方面，在壁細胞分泌小管中生成的次磺酰胺為帶正電荷的陽離子，因離子障不能跨膜擴散返回壁細胞內(nèi)，故只能抑制壁細胞分泌小管上的活化質(zhì)子泵，而不會影響位于胞質(zhì)中的靜止質(zhì)子泵。首次劑量的PPI抑制胃酸時間僅有數(shù)小時，胃內(nèi)酸度隨著胞質(zhì)中的靜止泵進入分泌小管膜很快恢復。連續(xù)用藥后，靜止泵被消耗，作用時間也相應延長。

【不良反應】主要有惡心、腹脹、腹瀉等胃腸道癥狀和頭痛、頭暈、嗜睡等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。胃酸有助于食物中維生累B12和鈣的吸收，抑制胃內(nèi)細菌增殖，長期使用PPI可降低體內(nèi)維生素B12水平，升高骨質(zhì)疏松患者骨折的風險，增加危重癥患者呼吸道感染的發(fā)生率。

【藥物相互作用】本品對CYP2C19酶有抑制作用，可延長地西泮、苯妥英鈉、華法林等藥物的清除。因抑制氯吡格雷活化，可能減弱其抗血小板作用而升高血栓形成的風險。因胃內(nèi)酸度下降，與依曲康唑合用可減少兩藥的吸收。

由于PPI對質(zhì)子泵呈現(xiàn)不可逆性抑制，不同PPl藥物在適當劑量下均可達到相同的最大抑酸效應，將24小時胃酸分泌量減少90%-98%。不同PPI藥物的差異主要體現(xiàn)在藥動學上，進而影響其起效快慢和作用維持作用。隨著重復給藥，壁細胞中靜止質(zhì)子泵被消耗，不同PPI藥物的這種差異會進一步減小。

H2受體拮抗藥H2受體拮抗藥是作用僅次于PPI的胃酸分泌抑制藥。西米替丁為第一代H2受體拮抗藥，雷尼替丁為第二代，第三代的藥物有法莫替丁等等。

胃酸分泌抑制藥引起的胃內(nèi)酸度的降低會刺激促胃液素分泌，形成高促胃液素血癥，后者刺激胃黏膜中的ECL細胞釋放組胺，從而競爭性減弱H2受體拈抗藥的抑酸作用。一般在H2受體拮抗藥治療3天內(nèi)耐受性即可產(chǎn)生。PPl的抑酸作用不受此影響。此外，丙谷胺結(jié)構(gòu)與促胃液素相似，可競爭性阻斷促胃液素受體，減少胃酸分泌。哌侖西平能選擇性拮抗胃黏膜的M1膽堿受體，抑制胃酸分泌。兩藥均曾進入臨床用于消化性潰瘍的治療，但因療效不及H2受體拮抗藥現(xiàn)已少用2。

抗酸藥抗酸藥能直接中和胃酸，但不能抑制胃酸分泌。本類藥多屬弱堿的鎂鹽或鋁鹽，口服后能中和過多的胃酸，解除胃酸對胃、十二指腸黏膜的侵蝕和刺激，降低胃蛋白酶分解胃壁蛋白的活性，具有促進潰瘍愈合和緩解疼痛的作用。同時、因胃內(nèi)酸度降低，還可促進血小板聚集而加速凝血，有利于止血和預防再出血。餐后服藥可延長藥物作用時間。主要用于胃、十二指腸潰瘍及胃酸增多癥的輔助治療。常用的抗酸藥包括氫氧化鋁、氫氧化鎂、鋁碳酸鎂等。

氫氧化鋁aluminium hydroxide

氫氧化鋁口服后在胃內(nèi)與鹽酸作用形成三氯化鋁，后者在小腸成為不溶性鋁鹽而排出。藥理作用氫氧化鋁的抗酸作用緩慢而持久，不僅可以中和胃酸，而且可形成凝膠，吸附胃酸且對潰瘍面有保護作用。中和胃酸產(chǎn)生氯化鋁在潰瘍面沉淀蛋白有收斂、止血作用。

【臨床應用】主要用于胃酸過多、胃及十二指腸潰瘍、反流性食管炎及上消化道出血等。由于鋁離子在腸內(nèi)與磷酸鹽結(jié)合成不溶解的磷酸鋁自糞便排出，故尿毒癥患者服用大劑量氫氧化鋁后可減少磷酸鹽的吸收，減輕酸血癥。一次0.6-0.9g，3次/日。氫氧化鋁凝膠：一次10-5ml，一日3-4次，病情嚴重時劑量可加倍。為防止便秘可與氫氧化鎂或三硅酸鎂交替服用，現(xiàn)多制成復方凝膠和片劑。

【不良反應】可致便秘。長期服用妨礙膳食內(nèi)磷酸鹽的吸收，在老年人有導致骨質(zhì)疏松癥的可能。長期應用可使血漿鋁離子水平升高，如超過100μg/L須注意毒性反應。

【藥物相互作用】本藥含多價鋁離子，可與四環(huán)素類形成絡(luò)合物而影響其吸收，故不宜合用。還可干擾地高辛、華法林、雙香豆素、奎寧、奎尼丁、氯丙嗪、普萘洛爾、吲哚美辛、異煙肼及巴比妥類的吸收或消除，影響上述藥物的療效，應盡量避免同時使用2。

黏膜保護藥黏膜保護藥主要通過促進胃黏液和碳酸氫鹽分泌，促進胃黏膜細胞前列腺素的合成，增加胃黏膜血流量，從而發(fā)揮預防和治療胃黏膜損傷、促進組織修復和潰瘍愈合的作用。有些藥物還兼有一定的抗幽門螺桿菌和抗酸作用。

米索前列醇misoprostol

【藥動學】為合成前列腺素E1的衍生物。口服吸收迅速，生物利用度70%-80%。吸收后很快轉(zhuǎn)化為米索前列酸，血漿內(nèi)不易測到原形藥物。血漿蛋白結(jié)合率為80%-90%，胃腸、肝、腎組織內(nèi)濃度為血漿濃度的6-7.3倍，而其他組織中的濃度比血漿中低。原形藥物t1/2為20-40分鐘，其代謝產(chǎn)物t1/2為1.5小時。70%代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排泄，15%經(jīng)糞便排出。

【藥理作用】激動胃壁細胞上的前列腺素E受體，抑制基礎(chǔ)胃酸、組胺、促胃液素、食物刺激所致的胃酸和胃蛋白酶分泌，對阿司匹林等前列腺素合成酶抑制藥引起的胃出血、潰瘍或壞死具有明顯抑制作用。該藥對胃黏膜細胞有保護作用，機制包括增加胃黏液和HCO3的分泌，增加局部血流量。

【臨床應用】主要用于胃、十二指腸潰瘍及急性胃炎引起消化道出血，特別是非甾體抗炎藥引起的慢性胃出血。本藥治療消化性潰瘍的療效與H2受體拮抗藥相近，對H2受體拮抗藥無效者用本藥也有效。

【不良反應】有稀便或腹瀉，與抗酸藥（特別是含鎂離子的抗酸藥）合用會加重此不良反應。因能引起子宮收縮，孕婦禁用。

硫糖鋁sucralfate

硫糖鋁是蔗糖硫酸酯的堿式鋁鹽，沒有抗酸作用，也不抑制胃酸分泌。其抗?jié)冏饔糜?方面：①在胃中酸性環(huán)境下分解成硫酸蔗糖和氫氧化鋁，與胃黏膜的黏蛋白形成大分予復合物，覆蓋于潰瘍表面，形成一層保護屏障，阻止胃酸、胃蛋白酶和膽汁酸對潰瘍而的滲透，侵蝕。與西咪替丁合用會降低本藥療效。②吸附胃蛋白酶和膽汁酸，抑制其活性?？诜委焺┝康牧蛱卿X，使胃蛋白酶活性降低約30%。③細胞保護作用。在潰瘍區(qū)沉積能誘導表皮生長因子積聚，促進胃黏膜合成前列腺素，改善黏液質(zhì)量，加速組織修復。臨床主要用于胃和十二指腸潰瘍還用于預防上消化道出血。長期用藥可致便秘，偶有惡心、胃部不適、腹瀉、皮疹、瘙癢及頭暈。禁忌證：習慣性便秘者，腎功能不全者不宜長服。

枸櫞酸鉍鉀bismuth potassium citrate

本藥能與潰瘍基底膜的壞死組織中的蛋白或氨基酸結(jié)合，形成蛋白質(zhì)-鉍復合物，覆蓋于潰瘍表面起到黏膜保護作用。同時還有促進PGE、黏液、HCO3釋放，改善胃黏膜血流及抗幽門螺桿菌的作用。還能與胃蛋白酶發(fā)生贅合而使其滅活。主要用于消化不良，胃和十二指腸潰瘍、糜爛性胃炎等，與抗菌藥合用根除幽門螺桿菌。服藥期間舌、糞可被染黑，偶見惡心、皮疹、輕微頭痛。腎功能不良者及孕婦禁用。

膠體果膠鉍colloidal bismuth pectin

該藥的膠體性較枸櫞酸鉍鉀強，在酸性介質(zhì)中形成高濃度溶膠，可在胃黏膜上形成一層牢固的保護膜。該藥對受損的黏膜具有高度選擇性，且對消化道出血有止血作用，其余與枸櫞酸鉍鉀相似。不良反應少，常規(guī)劑量下一般無肝腎及中樞作用。

普替瑞酮teprenone

為一種萜烯類化合物?？纱龠M胃黏膜修復因子高分子糖蛋白合成，提高黏液中磷脂質(zhì)濃度，捉高黏膜的防御能力；促進內(nèi)源性前列腺素合成及胃黏液分泌，促進黏膜上皮細胞的復制能力，全面保護黏膜。臨床主要用于治療急、慢性胃炎及胃潰瘍，與H2受體拮抗藥合用療效優(yōu)于H2受體拮抗藥單用。與蘭索拉唑、阿莫西林聯(lián)合治療幽門螺桿菌陽性的胃潰瘍時，治療率和根除率高。不良反應可見便秘、腹痛、皮疹、皮膚瘙癢等，一般反應較輕，停藥可消失2。

抗幽門螺旋菌藥幽門螺旋菌是慢性胃竇炎的主要病因，它能產(chǎn)生有害物質(zhì)，分解粘液，引起組織炎癥。雖然它與消化性潰瘍發(fā)病的關(guān)系有待闡明，但已知消除幽門螺旋菌中明顯減少十二指腸潰瘍的復發(fā)率。因此，根治幽門螺旋菌具有重要意義。幽門螺旋菌在體外對多種抗菌藥非常敏感，但體內(nèi)單用一種藥物，幾全無效。臨床常以甲硝唑、四環(huán)素、氨芐青霉素、羥氨芐青霉素等的2～3藥作聯(lián)合應用。

1983年Warren和Marshall從人胃粘膜中分離出幽門螺桿菌，隨后發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌感染與消化性潰瘍密切相關(guān)。幽門螺桿菌寄居于胃及十二指腸的黏膜層與黏膜細胞之間，對黏膜產(chǎn)生損傷作用，引發(fā)潰瘍。研究資料表明，十二指腸潰瘍病者的幽門螺桿菌陽性率約93%—97%，胃潰瘍病者幽門螺桿菌陽性率為70%，且幽門螺桿菌陽性與潰瘍病的復發(fā)有關(guān)。幽門螺桿菌感染在消化性潰瘍發(fā)病中起重要作用，在抗酸治療的同時，必須根除幽門螺桿菌。隨后，在臨床應用過程中使消化性潰瘍的復發(fā)率從80%降至5%。

常用的抗幽門螺桿菌藥分為兩類，第一類為抗?jié)儾∷?，如鉍制劑、H﹢﹣K﹢ATP酶抑制藥、硫糖鋁等，抗幽門螺桿菌作用弱，單用療效較差。第二類為抗菌藥，如阿莫西林、慶大霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、克拉霉素、四環(huán)素等。臨床主要采用兩種方案：

1、以質(zhì)子泵抑制劑（PPI）為基礎(chǔ)：

① 標準劑量PPI加阿莫西林1500—2000mg/d、甲硝唑800mg/d或呋喃唑酮200mg/d，分2次服，療程7—14天。

② 標準劑量PPI加克拉霉素500—1000mg/d、阿莫西林2000mg/d 或甲硝唑800mg/d或呋喃唑酮200mg/d，分2次服，療程7天。

2、以鉍劑為基礎(chǔ)：

① 膠體次枸櫞酸鉍480mg/d 加四環(huán)素（或阿莫西林）1000—2000mg/d、甲硝唑800mg/d (或替硝唑1000mg/d),分2次（或4次）服，療程14天。

② 膠體次枸櫞酸鉍480mg/d 加克拉霉素500mg/d 、甲硝唑800mg/d或呋喃唑酮200mg/d，分2次服，療程7天。1