[科普中國(guó)]-雷帕霉素

雷帕霉素(RAPA)為白色固體結(jié)晶，熔點(diǎn)為183-185℃，親脂性，溶解于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿等有機(jī)溶劑，極微溶于水，幾乎不溶于乙醚。臨床上是一種新型大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑。雷帕霉素通過(guò)不同的細(xì)胞因子受體阻斷信號(hào)傳導(dǎo)，阻斷T淋巴細(xì)胞及其他細(xì)胞由G1期至S期的進(jìn)程，從而發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)。

化合物簡(jiǎn)介基本信息中文名稱：雷帕霉素

中文別名：西羅莫司

英文名稱：Rapamycin

英文別名：RPM;RAPA;sirolimus(Sirolimus);RAPAMUNE;Rapamycin/Sirolimus;Rapamycin(Sirolimus);Rapamycin;RAPAMYCIN 1GM;SIROLIMUS;23,27-Epoxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4]oxaazacyclohentriacontine,AY 22989,Sirolimus;sila9268a;Rapamycin from Streptomyces hygroscopicus;RAPAMYCIN;

CAS號(hào)：53123-88-9

MDL號(hào)：MFCD00867594

RTECS號(hào)：VE6250000

PubChem號(hào)：24899339

分子式：C51H79NO13

結(jié)構(gòu)式：

分子量：914.17200

精確質(zhì)量：913.55500

PSA：195.43000

LogP：6.118501

其化學(xué)名稱為： (3S， 6R， 7E， 9R， 10R， 12R， 14S， 15E， 17E， 19E， 21S， 23S， 26R， 27R， 34aS)-9， 10， 12， 13， 14， 21， 22， 23， 24， 25， 26， 27， 32， 33， 34， 34a-十六氫-9， 27-二羥基-3-[(1R)-2-[(1S， 3R， 4R)-4-羥基-3-甲氧環(huán)己基]-1-甲基乙基]-10， 21-二甲氧-6， 8， 12， 14， 20， 26-六甲基-23， 27-環(huán)氧-3H-吡啶并[2， 1-c][1， 4]氧雜氮雜三十一環(huán)烯-1， 5， 11， 28， 29 (4H， 6H， 31H)-戊酮，

物化性質(zhì)外觀與性狀：黃色固體

密度：1.182 g/cm3

熔點(diǎn)：183-185°C

沸點(diǎn)：973.017oC at 760 mmHg

閃點(diǎn)：542.261oC

折射率：1.55

穩(wěn)定性：Stable if stored as directed.

儲(chǔ)存條件：-20oC1

安全信息·海關(guān)編碼：2942000000

·危險(xiǎn)類別碼：R36/38

·安全說(shuō)明：S22-S24/25

·危險(xiǎn)品標(biāo)志：Xi1

生態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)對(duì)水是稍微有危害的不要讓未稀釋或大量的產(chǎn)品接觸地下水、水道或者污水系統(tǒng)，若無(wú)政府許可，勿將材料排入周圍環(huán)境。2

計(jì)算化學(xué)數(shù)據(jù)1、疏水參數(shù)計(jì)算參考值（XlogP）：6

2、氫鍵供體數(shù)量：3

3、氫鍵受體數(shù)量：13

4、可旋轉(zhuǎn)化學(xué)鍵數(shù)量：6

5、互變異構(gòu)體數(shù)量：15

6、拓?fù)浞肿訕O性表面積（TPSA）：195

7、重原子數(shù)量：65

8、表面電荷：0

9、復(fù)雜度：1760

10、同位素原子數(shù)量：0

11、確定原子立構(gòu)中心數(shù)量：15

12、不確定原子立構(gòu)中心數(shù)量：0

13、確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量：4

14、不確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量：0

15、共價(jià)鍵單元數(shù)量：12

用途一種新型高效的免疫抑制劑，臨床上用于器官移植的抗排斥反應(yīng)和自身免疫性疾病的治療。2

合成途徑雷帕霉素由七單位的乙酸鹽和七單位的丙酸鹽通過(guò)聚酮途徑合成，所需的O-甲基來(lái)自于甲硫氨酸。其實(shí)氮源時(shí)莽草酸經(jīng)還原后的衍生物，從莽草酸形成環(huán)己烷衍生物的過(guò)程中保留了環(huán)己烷基的完整性。賴氨酸先脫氨幻化形成羧酸哌啶，再由羧酸哌啶與聚酮乙酰鍵和酰胺鍵連接，形成了雷帕霉素的初始結(jié)構(gòu)。

概況雷帕霉素(RAPA)是一種新型大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑,為白色固體結(jié)晶，熔點(diǎn)為183-185℃，親脂性，溶解于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿等有機(jī)溶劑，極微溶于水，幾乎不溶于乙醚。早在20世紀(jì)70年代就被研發(fā)出來(lái)，起初被作為低毒性的抗真菌藥物,1977年發(fā)現(xiàn)具有免疫抑制作用,1989年開(kāi)始把RAPA作為治療器官移植的排斥反應(yīng)的新藥進(jìn)行試用,從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床應(yīng)用的效果看，是一種療效好，低毒，無(wú)腎毒性的新型免疫抑制劑?，F(xiàn)在經(jīng)常作為維持移植器官免疫能力的藥物（特別是腎移植），以減緩器官移植手術(shù)后的免疫排斥反應(yīng),然而科學(xué)家近期發(fā)現(xiàn)它另外一種用途：可用于治療阿爾茨海默癥(老年性癡呆)。令他們頗感興趣的是，雷帕霉素的主要成分也存在于復(fù)活島隔離土壤中的細(xì)菌產(chǎn)物，最新實(shí)驗(yàn)表明該物質(zhì)施用在實(shí)驗(yàn)老鼠患體上可起到恢復(fù)識(shí)記缺陷能力。

雷帕霉素屬大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，與普樂(lè)可復(fù)（FK506）的結(jié)構(gòu)相似，但卻有非常不同的免疫抑制機(jī)制。FK506抑制T淋巴細(xì)胞由G0期至G1期的增殖，而RAPA則通過(guò)不同的細(xì)胞因子受體阻斷信號(hào)傳導(dǎo)，阻斷T淋巴細(xì)胞及其他細(xì)胞由G1期至S期的進(jìn)程，和FK506相比，RAPA可阻斷T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的鈣依賴性和非鈣依賴性的信號(hào)傳導(dǎo)通路。

芝加哥大學(xué)醫(yī)學(xué)研究人員利用市售雷帕霉素口服片加上葡萄柚汁治療黑色素瘤（一種歐美人常見(jiàn)的惡性腫瘤疾?。?，可大大提高其他化療藥物的抗癌效果，從而延長(zhǎng)患者的存活時(shí)間。研究表明，雷帕霉素在進(jìn)入消化道后很容易被酶分解，而葡萄柚汁里含大量的呋喃香豆素類成分，后者能抑制消化道酶對(duì)雷帕霉素的破壞作用，故能提高雷帕霉素的生物利用度。據(jù)說(shuō)最早荷蘭醫(yī)生已發(fā)現(xiàn)：葡萄柚汁具有提高山地明的口服吸收效果的作用，現(xiàn)歐美國(guó)家醫(yī)生將其應(yīng)用到雷帕霉素制劑上。3

發(fā)現(xiàn)歷史雷帕霉素（又名“西羅莫司”）是科學(xué)家于1975年首次從智利復(fù)活節(jié)島的土壤中發(fā)現(xiàn)的一種由土壤鏈霉菌分泌的次生代謝物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)屬于“三烯大環(huán)內(nèi)酯類”化合物。1977年發(fā)現(xiàn)雷帕霉素具有免疫抑制作用，1989年開(kāi)始把RAPA作為治療器官移植的排斥反應(yīng)的新藥進(jìn)行試用。由于雷帕霉素發(fā)酵收得率較低及提取工藝較復(fù)雜等因素，該產(chǎn)品直到1999年方由美國(guó)家用化學(xué)品公司開(kāi)發(fā)上市，目前（2010年）RAPA的I、II期臨床試驗(yàn)已結(jié)束，III期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行之中。隨后在歐美十幾個(gè)國(guó)家陸續(xù)上市。3

當(dāng)時(shí)美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)雷帕霉素的適應(yīng)癥并非是抗菌素而是“免疫抑制劑”。這是因?yàn)槔着撩顾卦谂R床試驗(yàn)中顯示出強(qiáng)大的免疫抑制作用，它可代替已有30多年臨床史的環(huán)孢素。而且與環(huán)孢素相比，雷帕霉素口服液的劑量更小（每次僅需服2～3mg）、抗排異作用更強(qiáng)，且副作用更少，故雷帕霉素自上市以后，迅速成為世界各地器官移植者的常用口服免疫抑制劑。

藥理毒理在體外微生物回復(fù)突變?cè)囼?yàn)，中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)，小鼠淋巴組織瘤細(xì)胞正向突變?cè)囼?yàn)或體內(nèi)小鼠微核試驗(yàn)中，西羅莫司均無(wú)基因毒性。

在雌性小鼠和雌雄性大鼠中進(jìn)行了致癌試驗(yàn)，但未在雄性小鼠中完成致癌試驗(yàn)。在為期86周的雌性小鼠試驗(yàn)中，劑量設(shè)置為0，12.5，25和50/6mg/kg/d (在第31周，因出現(xiàn)繼發(fā)于免疫抑制的感染，而將劑量由50 mg/kg/d 降至6mg/kg/d)。與對(duì)照組相比，所有劑量組(按體表面積校正約為臨床劑量的6至135倍)中惡性淋巴組織瘤均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著增加。在為期104周的大鼠試驗(yàn)中，劑量設(shè)置分別為0， 0.05， 0.1和0.2mg/kg/d，在0.2mg/kg/d組(按體表面積校正約為臨床劑量的0.4至1倍)中睪丸腺瘤的發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著增加。

雌性大鼠，服用西羅莫司的最高劑量達(dá)0.5 mg/kg (按體表面積校正約為臨床劑量的1至3倍)，對(duì)其生育能力無(wú)影響。雄性大鼠，2mg/kg劑量組(為按體表面積校正的臨床劑量的4至11倍)的生育率與對(duì)照組無(wú)差別。大鼠0.65mg/kg(按體表面積校正約為臨床劑量的1至3倍)及以上各劑量組，猴的0.1mg/kg(按體表面積校正約為臨床劑量的 0.4至1倍)及以上各劑量組，出現(xiàn)睪丸重量下降和/或組織學(xué)損傷(如：小管萎縮和小管巨大細(xì)胞)。雄性大鼠，服用西羅莫司6mg/kg(按體表面積校正約為臨床劑量的12至32倍)，連續(xù)13周后，其精子數(shù)量減少，但在停藥后3個(gè)月恢復(fù)。4

胚胎毒性

在大鼠0.1mg/kg及以上各劑量組(按體表面積校正約為臨床劑量的0.2至0.5倍)，西羅莫司對(duì)胚胎和胎兒有毒性。胚胎/胎兒毒性表現(xiàn)為死胎和胎兒體重減輕(同時(shí)伴有骨骼骨化延遲)。但無(wú)畸胎出現(xiàn)。合并使用環(huán)孢素的鼠的胚胎/胎兒死亡率高于單用雷帕鳴(Rapamune)。雌性毒性劑量0.05mg/kg的雷帕鳴ò(按體表面積校正約為臨床劑量的0.3至0.8倍)對(duì)兔的發(fā)育無(wú)影響。

西羅莫司通過(guò)與其它免疫抑制劑截然不同的機(jī)制，抑制抗原和細(xì)胞因子(白介素[IL]-2， IL-4 和IL-15)激發(fā)的T淋巴細(xì)胞的活化和增殖。西羅莫司亦抑制抗體的產(chǎn)生。在細(xì)胞中，西羅莫司與親免蛋白，即FK結(jié)合蛋白-12 (FKBP-12) 結(jié)合，生成一個(gè)免疫抑制復(fù)合物。此西羅莫司FKBP-12 復(fù)合物對(duì)鈣神經(jīng)素的活性無(wú)影響。此復(fù)合物與哺乳動(dòng)物的西羅莫司靶分子 (mTOR，一種關(guān)鍵的調(diào)節(jié)激酶)結(jié)合，并抑制其活性。此種抑制阻遏了細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)的T細(xì)胞的增殖，即抑制細(xì)胞周期中G1期向S 期的發(fā)展。

實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯勘砻魑髁_莫司可延長(zhǎng)小鼠、大鼠、豬和/或靈長(zhǎng)目動(dòng)物的同種異體移植體(腎、心、皮膚、胰島、小腸、胰-十二指腸和骨髓)的存活期。西羅莫司可逆轉(zhuǎn)大鼠的心和腎同種異體移植的急性排斥反應(yīng)，并延長(zhǎng)預(yù)敏感化大鼠的移植器官存活期。在一些研究中，西羅莫司的免疫抑制作用可持續(xù)至停止治療后6個(gè)月。此種免疫耐受性作用是針對(duì)同種抗原的。

在自體免疫疾病的嚙齒類動(dòng)物的模型中，西羅莫司抑制與下列疾病有關(guān)的免疫介導(dǎo)反應(yīng)：全身性紅斑狼瘡、膠原蛋白引發(fā)的關(guān)節(jié)炎、自體免疫性Ⅰ型糖尿病、自體免疫性心肌炎、實(shí)驗(yàn)性過(guò)敏性腦脊髓炎、移植體排斥宿主疾病和自體免疫性眼色素層視網(wǎng)膜炎。4

藥代動(dòng)力學(xué)在健康志愿者、兒童透析患者、肝功能損傷患者和腎移植患者中測(cè)定了口服后的西羅莫司藥代動(dòng)力學(xué)。

吸收西羅莫司口服后，迅速吸收；在健康志愿者中，單劑量口服后的平均達(dá)峰時(shí)間約為1 小時(shí)。在腎移植受者中，多劑量口服后的平均達(dá)峰時(shí)間約為2 小時(shí)。西羅莫司的系統(tǒng)利用度估計(jì)約為14%。在穩(wěn)定的腎移植患者中，西羅莫司的濃度與劑量成比例，為3 -12mg/m。

食物的影響：在22 例健康志愿者中，高脂早餐(1.88 千卡，54.7% 脂肪) 改變了西羅莫司的生物利用度特性：與禁食相比，西羅莫司血藥峰濃度(Cmax) 下降了34%，達(dá)峰時(shí)間(tmax) 增加了 3.5倍，總的攝入量(AUC) 增加35%。為盡可能地減少差異，雷帕鳴(Rapamune) 應(yīng)恒定地與或不與食物同服(見(jiàn)用法與用量 )。

分布在穩(wěn)定的腎移植受者中，西羅莫司的血液/血漿比的平均值(±SD) 為36 (±17.9)，表明西羅莫司廣泛分布入血液的有形成份中。西羅莫司的分布容積(Vss/F)的平均值為12±7.52L/kg。西羅莫司與人血漿蛋白廣泛結(jié)合(約92%)。在男性中，西羅莫司的結(jié)合主要與血清白蛋白(97%)，a1-酸性糖蛋白和脂蛋白有關(guān)。
代謝

西羅莫司為細(xì)胞色素P450 III A4(CYP3A4)和P-糖蛋白的作用底物。西羅莫司經(jīng)去甲基化和/或水解被廣泛代謝。在全血中可檢測(cè)到7 個(gè)主要代謝物，包括羥基化、去甲基化和羥基去甲基化代謝物。其中一些亦可在血漿、糞便和尿液中檢測(cè)到。在所有的生物基質(zhì)中，不存在葡糖醛酸和硫酸的結(jié)合物。在人的全血中，西羅莫司為主要成份，且其免疫抑制活性達(dá)總活性的90%以上。4

排泄健康志愿者中單劑量服用[14C]標(biāo)記的西羅莫司后，放射活性的大部分(91%) 在糞便中發(fā)現(xiàn)，僅少量(2.2%) 經(jīng)尿排泄。

腎移植患者中的藥代動(dòng)力學(xué)腎移植患者，每日與環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇類同時(shí)服用西羅莫司口服溶液，其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見(jiàn)下表(根據(jù)移植后1、3、6 月收集的數(shù)據(jù)匯總而成)。各治療組間或各月間的所有參數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異。

西羅莫司的全血谷(最低) 濃度(均值±SD)：2mg/d 劑量組為8.59±4.01(n=226)，5mg/d劑量組為17.3±7.4(n=219)；與AUCt，ss顯著相關(guān)(r2=0.96)。在多劑量試驗(yàn)中，無(wú)首劑負(fù)荷量，每日給藥兩次，在連續(xù)6日達(dá)到穩(wěn)態(tài)之后西羅莫司的平均谷濃度增加了約2-3倍。一次給予3倍于維持量的負(fù)荷量，在多數(shù)患者中可在1日內(nèi)接近穩(wěn)態(tài)。在穩(wěn)定的腎移植患者中，多劑量給藥后，終末清除半衰期(t1/2)的均值±SD估計(jì)約為62 ±16 小時(shí)。4

特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)肝功能損傷：西羅莫司15mg 單劑量給予18例肝功能正常的志愿者，和18例按Child-Pugh 分類為A型或B型肝功能損傷、但無(wú)其它與之有關(guān)的全身性疾病患者。服用西羅莫司口服溶液后，其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的均值±SD見(jiàn)下表。

與肝功能正常組的數(shù)據(jù)相比，肝功能損傷組的西羅莫司的AUC和t1/2的均值，分別高出61%和43%，而CL/F/WT的均值則低了33%。肝功能正常組的t1/2均值為79±12 小時(shí)，而肝功能損傷組則增至113±41小時(shí)。由Cmax和tmax可知，西羅莫司的吸收率不因肝病而改變。但病因不同的肝病可能影響各異，且西羅莫司在患嚴(yán)重肝功能障礙的患者上的藥動(dòng)學(xué)尚不清楚。對(duì)于輕至中度肝功能損傷的患者，推薦調(diào)整劑量(見(jiàn)用法與用量)。

**腎功能損傷：**尚不清楚腎功能損傷對(duì)于西羅莫司的藥動(dòng)學(xué)的影響。但此藥物或其代謝物的腎排泄極少(2.2%)。

**兒童：**兒科患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)有限。由慢性腎功能損傷的兒科透析患者所得的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)見(jiàn)下表。

**老年人：**在雷帕鳴ò(Rapamuneò)的臨床試驗(yàn)中，未有足量的年齡超過(guò)65歲的患者，以測(cè)定他們的反應(yīng)是否與年輕患者相異。35例年齡超過(guò)65歲的腎移植患者的西羅莫司谷濃度數(shù)值，與年齡在18-65歲的成人人群(n = 822)的數(shù)值相近。

**性別：**西羅莫司口服劑量的清除率，男性低于女性12%；男性的t1/2 明顯長(zhǎng)于女性，分別為 72.3小時(shí)和61.3小時(shí)，藥代動(dòng)力學(xué)的這些差異不需按性別調(diào)整劑量。

**種族：**在同時(shí)服用雷帕鳴ò(Rapamuneò)、環(huán)孢素口服溶液(改進(jìn)型)（如Neoralò口服溶液）和/或環(huán)孢素膠囊(改進(jìn)型)（如Neoralò軟明膠膠囊）的大規(guī)模的III 期臨床試驗(yàn)中，于移植后服用西羅莫司2mg/d和5mg/d的前6個(gè)月，黑人患者(n=139)和非黑人患者(n=724)的平均谷濃度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異。4

適應(yīng)癥雷帕鳴(Rapamune)適用于接受腎移植的患者，預(yù)防器官排斥。建議雷帕鳴( Rapamune)制劑與環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇類聯(lián)合使用。4

用法用量建議雷帕鳴(Rapamune)與環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇類合并使用。雷帕鳴(Rapamune)供口服，每日一次。在移植后，應(yīng)盡可能早地開(kāi)始服用雷帕鳴(Rapamune)。對(duì)新的移植受者，首次應(yīng)服用雷帕鳴(Rapamune)的負(fù)荷量，即其維持量的3倍劑量。對(duì)腎移植患者的建議負(fù)荷量為6mg，維持量為2mg/天。雖然在臨床試驗(yàn)中，所用的15mg的負(fù)荷量和5mg/天的維持量是安全有效的，但對(duì)于腎移植患者，尚不明確2mg以上的劑量療效上的益處。每日服用雷帕鳴 (Rapamune) 2 mg的患者，其總體的安全性優(yōu)于每日服用雷帕鳴(Rapamune) 5 mg的患者。

為使雷帕鳴(Rapamune)的吸收差異減至最小，本藥應(yīng)恒定地與或不與食物同服。西柚汁可減緩由CYP3A4調(diào)節(jié)的雷帕鳴(Rapamune)的代謝，因而不可用于送服或稀釋雷帕鳴 (Rapamune)。

建議服用環(huán)孢素口服溶液(改進(jìn)型)（如：Neoral口服溶液，SangCya口服溶液）和/或環(huán)孢素膠囊(改進(jìn)型)后4小時(shí)，服用西羅莫司。4

劑量調(diào)整年齡在13歲以上但體重不超過(guò)40kg的患者起始劑量應(yīng)根據(jù)體表面積，按1mg/m/天調(diào)整，負(fù)荷量劑量應(yīng)為 3 mg/m。

建議肝功能損傷患者的雷帕鳴(Rapamune)維持量減少約1/3，但不需調(diào)整負(fù)荷劑量。未在嚴(yán)重肝功能損傷患者中進(jìn)行西羅莫司藥代動(dòng)力學(xué)研究。

腎功能損害患者的劑量不需調(diào)整。

血藥濃度監(jiān)測(cè)大多數(shù)患者不需要進(jìn)行常規(guī)的治療藥物水平監(jiān)測(cè)。下列患者需監(jiān)測(cè)西羅莫司的血藥濃度：兒童，肝功能受損者，同時(shí)服用強(qiáng)效的CYP3A4誘導(dǎo)劑和抑制劑者，和/或環(huán)孢素劑量顯著減少或停用者。在同時(shí)服用環(huán)孢素的對(duì)照臨床試驗(yàn)中，用免疫測(cè)定法檢測(cè)的平均西羅莫司的全血谷濃度，2mg/d組為9ng/ml，5mg/d組為17ng/ml。其它測(cè)定法所得結(jié)果與免疫測(cè)定法的結(jié)果可能有差異。4

稀釋和服法指導(dǎo)應(yīng)使用琥珀色口服給藥器從瓶中吸取雷帕鳴(Rapamune)口服溶液的處方量。將給藥器中準(zhǔn)確量的雷帕鳴（Rapamune）注入一裝有至少2盎司(1/4杯，60ml)水或橙汁的玻璃或塑料容器中(不可用其它液體，特別是西柚汁來(lái)稀釋)。充分?jǐn)嚢?，立即飲畢。另取水或橙汁至?盎司(1/2杯，120 ml)，加至同一容器內(nèi)沖洗，并立即全部飲用。

禁忌雷帕鳴(Rapamune)禁用于對(duì)西羅莫司、西羅莫司的衍生物、或雷帕鳴 (Rapamune)口服溶液中任何成份過(guò)敏的患者。4

不良反應(yīng)雷帕霉素(RAPA)有與FK506相似的副作用。在大量的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其副作用有劑量依賴性，并且為可逆的，治療劑量的RAPA尚未發(fā)現(xiàn)有明顯的腎毒性，無(wú)齒齦增生。主要毒副作用包括：頭痛，惡心，頭暈，鼻出血，關(guān)節(jié)疼痛。實(shí)驗(yàn)室檢查異常包括：血小板減少，白細(xì)胞減少，血色素降低，高甘油三酯血癥，高膽固醇血癥，高血糖，肝酶升高（SGOT，SGPT），乳酸脫氫酶升高，低鉀，低鎂血癥等。最近有報(bào)道稱服用RAPA可產(chǎn)生眼皮浮腫，而導(dǎo)致血漿磷酸鹽水平較低的原因被認(rèn)為是以RAPA為基礎(chǔ)的免疫抑制治療延長(zhǎng)了磷酸鹽自移植腎臟的排泄。與其他免疫抑制劑一樣，RAPA有增加感染的機(jī)會(huì)，有報(bào)道稱特別有肺炎增加的傾向，但其他機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生與CsA無(wú)明顯差異。4

注意事項(xiàng)一般注意事項(xiàng)雷帕鳴 (Rapamune)僅用于口服。

囊狀淋巴管瘤(一種已知的腎移植手術(shù)并發(fā)癥)，在接受雷帕鳴(Rapamune)治療的患者中更為常見(jiàn)，并與劑量相關(guān)。應(yīng)考慮采取合適的術(shù)后治療方法以最大限度減少這一并發(fā)癥。

皮膚癌免疫抑制增加了發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤的易感性，尤其是皮膚癌。因此，服用雷帕鳴(Rapamune)的患者應(yīng)該減少在陽(yáng)光和紫外線下接觸，可以通過(guò)穿防護(hù)衣，使用高保護(hù)系數(shù)的防曬用品來(lái)達(dá)到此目的。

血脂雷帕鳴(Rapamune)在腎移植患者中的使用，會(huì)發(fā)生可能需要治療的血清膽固醇和甘油三酯升高。在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，所有新的腎移植受者，在開(kāi)始試驗(yàn)時(shí)，其禁食的總血清膽固醇值(240mg/dL) 的發(fā)病率上升。在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，所有新的腎移植受者，在開(kāi)始試驗(yàn)時(shí)，其禁食的總血清甘油三酯值( 500 mg/dL)的發(fā)病率上升。

需接受降血脂藥物治療的新發(fā)現(xiàn)的高膽固醇血癥的患者在雷帕鳴(Rapamune)組中約為42-52%，而在安慰劑組和硫唑嘌呤組則分別為16%和22%。

腎移植患者中有臨床意義的高血脂癥具有較高發(fā)病率。因而在開(kāi)始進(jìn)行包括雷帕鳴 (Rapamune)在內(nèi)的免疫抑制治療前，對(duì)已患有高血脂癥的患者應(yīng)仔細(xì)地權(quán)衡利弊。

所有服用雷帕鳴(Rapamune)的患者應(yīng)用實(shí)驗(yàn)室檢查監(jiān)測(cè)高血脂的發(fā)生，一旦發(fā)生高血脂，應(yīng)采取相應(yīng)的干預(yù)治療，如節(jié)食、鍛煉和降酯藥物。

橫紋肌溶解在參加試驗(yàn)的患者中，雷帕鳴(Rapamune)與HMG-CoA還原酶抑制劑和/或貝特類同時(shí)服用，耐受良好。對(duì)于同時(shí)服用雷帕鳴(Rapamune)和環(huán)孢素的患者，合并服用HMG-CoA還原酶抑制劑和/或貝特類藥品時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)橫紋肌溶解的發(fā)生情況以及是否發(fā)生了這些藥品說(shuō)明書(shū)中所描述的其他不良反應(yīng)。

腎功能與環(huán)孢素和安慰劑或環(huán)孢素和硫唑嘌呤對(duì)照組患者相比，環(huán)孢素和雷帕鳴 (Rapamune)組患者的血清肌酸酐值較高，而腎小球?yàn)V過(guò)率較低。在進(jìn)行包括合并使用環(huán)孢素和雷帕鳴(Rapamune)的免疫抑制維持治療期間，應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能。對(duì)血清肌酸酐水平升高的患者應(yīng)考慮適當(dāng)調(diào)整治療方案。在使用已知對(duì)腎功能有破壞作用的藥物(如：氨基糖苷類和兩性霉素B)時(shí)，應(yīng)格外小心。

預(yù)防性抗微生物治療在未接受預(yù)防性抗微生物治療的患者中，有卡氏肺囊蟲(chóng)性肺炎病例的報(bào)道，因而應(yīng)在移植后進(jìn)行為期一年的預(yù)防卡氏肺囊蟲(chóng)性肺炎的抗微生物治療。
建議在移植后進(jìn)行3個(gè)月的巨細(xì)胞病毒(CMV)預(yù)防治療，特別是對(duì)CMV疾病的易感患者。

患者須知患者應(yīng)給予完全的劑量指導(dǎo)(見(jiàn)患者指導(dǎo))，有懷孕可能的婦女應(yīng)被告知孕期內(nèi)可能的風(fēng)險(xiǎn)，并且在雷帕鳴(Rapamune)治療開(kāi)始前、治療期間和治療停止后12周內(nèi)，應(yīng)采取有效的避孕措施(見(jiàn)孕婦及哺乳期婦女用藥)

警告：免疫抑制可能增加對(duì)感染的易感性，并有可能發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤，尤其是皮膚癌（見(jiàn)不良反應(yīng)）。免疫系統(tǒng)過(guò)度抑制也會(huì)增加機(jī)會(huì)性感染，敗血癥及致命性感染的易感性。雷帕鳴(Rapamune)僅供對(duì)免疫抑制療法和治療腎移植患者有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師使用。接受此藥物的患者應(yīng)在配備相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室和輔助的醫(yī)療設(shè)施及人員的機(jī)構(gòu)內(nèi)進(jìn)行治療。負(fù)責(zé)維持治療的醫(yī)師應(yīng)有患者隨訪所必備的完整資料。

接受雷帕鳴(Rapamune)治療的患者發(fā)生需要治療的血清膽固醇和甘油三酯上升的機(jī)會(huì)，多于接受硫唑嘌呤或安慰劑的患者(見(jiàn)注意事項(xiàng) )。

在Ⅲ期試驗(yàn)中，與接受環(huán)孢素加安慰劑或環(huán)孢素加硫唑嘌呤治療的對(duì)照組患者比較，接受雷帕鳴(Rapamune)加環(huán)孢素治療的患者，其平均血清肌酐值上升，平均腎小球?yàn)V過(guò)率下降（見(jiàn)臨床試驗(yàn)）。在包括合并使用環(huán)孢素和雷帕鳴(Rapamune)的免疫抑制的維持治療方案實(shí)施期間，應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能；當(dāng)患者血清肌酸酐值升高時(shí)，應(yīng)考慮適當(dāng)調(diào)整免疫抑制治療方案。在使用已知對(duì)腎功能有損傷的藥物時(shí)應(yīng)小心(見(jiàn)注意事項(xiàng))。

在臨床試驗(yàn)中，雷帕鳴 (Rapamune)與下列藥物同時(shí)給藥：環(huán)孢素(Sandimmune注射液，Sandimmune口服溶液，Sandimmune軟明膠膠囊， Neoral軟明膠膠囊，Neoral口服溶液)和皮質(zhì)類固醇類。

雷帕鳴 (Rapamune)與其它免疫抑制劑合并使用的療效和安全性未經(jīng)確定。
關(guān)于肝移植－死亡率，移植物丟失及肝動(dòng)脈血栓(HAT)增加：在一項(xiàng)對(duì)新接受肝移植的患者進(jìn)行的試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)西羅莫司與他克莫司聯(lián)合使用與死亡率增加，移植物丟失相關(guān)。這些患者中許多在死亡時(shí)或臨近死亡時(shí)有感染的跡象。

在該試驗(yàn)及另一項(xiàng)對(duì)新接受肝移植患者進(jìn)行的試驗(yàn)中，西羅莫司與環(huán)孢素或他克莫司聯(lián)合使用與HAT發(fā)生率升高相關(guān)，大部份HAT發(fā)生于移植后30天內(nèi)，并且大多數(shù)導(dǎo)致了移植物丟失或死亡。西羅莫司作為免疫抑制劑用于肝移植患者的安全性和療效尚未明確，因此，不推薦在此類患者中使用。4

孕婦及哺乳期婦女用藥尚未在孕婦中進(jìn)行充分且良好對(duì)照的臨床試驗(yàn)。在雷帕鳴(Rapamune)的治療開(kāi)始前，治療期間和停止后12周內(nèi)，應(yīng)采取有效的避孕措施。在妊娠期間，僅在使用雷帕鳴 (Rapamune)的潛在益處超過(guò)對(duì)胚胎/胎兒的潛在危險(xiǎn)時(shí)，才可使用雷帕鳴 (Rapamune)。

哺乳期用藥西羅莫司在哺乳大鼠的乳汁中有痕量分泌。尚不清楚西羅莫司是否在人乳中有分泌。西羅莫司在嬰兒中的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性的情況亦不明確?？紤]到許多藥物在人乳中有分泌，以及西羅莫司對(duì)于哺乳期嬰兒潛在的不良反應(yīng)，應(yīng)根據(jù)此藥物對(duì)母親的重要性來(lái)決定終止哺乳抑或終止用藥4

兒童用藥雷帕鳴(Rapamune)用于13歲以下兒科病人的安全性和療效尚未確定。13歲以下兒科病人使用雷帕鳴 (Rapamune)時(shí)，應(yīng)進(jìn)行血藥谷濃度監(jiān)測(cè)。4

老年用藥在雷帕鳴(Rapamune)的臨床試驗(yàn)中，未有充足病例數(shù)的65歲及以上年齡的患者，以判定這一人群的用藥安全性和療效是否與年輕患者有差異。有關(guān)的西羅莫司的谷濃度的數(shù)據(jù)表明此藥對(duì)于老年腎病患者，不需根據(jù)年齡來(lái)調(diào)整劑量。4

藥物相互作用已知西羅莫司是細(xì)胞色素CYP3A4和P－糖蛋白的作用底物，西羅莫司與部分藥物同時(shí)服用時(shí)其藥代動(dòng)力學(xué)相互作用如下。與其他藥物的相互作用未進(jìn)行研究。

改進(jìn)型環(huán)孢素膠囊（如 Neoral軟明膠膠囊）：在單劑量藥物-藥物相互作用試驗(yàn)中， 24例健康志愿者同時(shí)或在服用環(huán)孢素(Neoral)300mg4小時(shí)后，服用西羅莫司10mg。在同時(shí)服用時(shí)，西羅莫司的平均Cmax和AUC，分別比單獨(dú)服用西羅莫司上升了116%和230%，但在服用環(huán)孢素4小時(shí)后服用，西羅莫司的Cmax和AUC比單獨(dú)服用西羅莫司分別上升了37%和80%。

當(dāng)同時(shí)或服用環(huán)孢素4小時(shí)后，服用西羅莫司的平均Cmax和AUC未受明顯影響。但患者在腎移植后6個(gè)月內(nèi)，多劑量服用西羅莫司(服用環(huán)孢素后4小時(shí))，環(huán)孢素的口服藥物清除率下降，需較小環(huán)孢素(Neoral)的劑量便足以維持環(huán)孢素的目標(biāo)濃度。

基于環(huán)孢素膠囊（改進(jìn)型）（如：Neoral軟明膠膠囊）的影響，建議應(yīng)在服用環(huán)孢素口服溶液(改進(jìn)型)（如：Neoral口服溶液，SangCya口服溶液）和/或環(huán)孢素膠囊（改進(jìn)型）（如： Neoral 軟明膠膠囊）后4小時(shí)，服用西羅莫司(見(jiàn)用量與用法)。

環(huán)孢素口服溶液，USP（如Sandimmune口服溶液）：在一項(xiàng)多劑量試驗(yàn)(150例牛皮癬患者)中，西羅莫司按0.5，1.5和3.0mg/m2/d服用，同時(shí)服用Sandimmune口服溶液(環(huán)孢素口服溶液，USP)1.25mg/kg/d，西羅莫司的平均谷濃度比單用西羅莫司增加67%-86%。西羅莫司谷濃度的個(gè)體間差異(變異系數(shù)CV%)為39.7%-68.7%，多劑量西羅莫司對(duì)Sandimmune（環(huán)孢素口服溶液，USP)的谷濃度無(wú)明顯影響，但CV% (85.9%-165%)高于以前試驗(yàn)的值。

Sandimmune(環(huán)孢素口服溶液，USP)與Neoral膠囊(環(huán)孢素膠囊)改進(jìn)型為非生物等效，因而不能交換使用。

地爾硫卓： 18例健康志愿者同時(shí)口服西羅莫司口服溶液10mg和地爾硫卓120mg，明顯影響西羅莫司的生物利用度：西羅莫司的Cmax，tmax和AUC分別增加1.4，1.3和1.6倍。西羅莫司不影響地爾硫卓，或其衍生物去乙酰地爾硫卓和去甲基地爾硫卓的藥代動(dòng)力學(xué)。如服用地爾硫卓，則應(yīng)監(jiān)測(cè)西羅莫司，必要時(shí)應(yīng)調(diào)整劑量。

酮康唑：多劑量服用酮康唑顯著影響西羅莫司的吸收速率和程度、以及西羅莫司的吸收總量，反映在西羅莫司的Cmax，tmax和AUC分別增長(zhǎng)了4.3倍，38%和10.9倍。然而西羅莫司的終末t1/2無(wú)變化。單劑量西羅莫司不影響酮康唑穩(wěn)態(tài)12小時(shí)的血漿濃度，故建議西羅莫司不應(yīng)與酮康唑同時(shí)服用。

利福平：14例健康志愿者，多劑量服用利福平600mg/d，連續(xù)14日，接著單劑量服用西羅莫司20mg，西羅莫司的口服清除率大幅上升了5.5倍(范圍在2.8 -10)，表明平均AUC和Cmax分別下降約82%和71%。服用利福平的患者，應(yīng)考慮改用酶誘導(dǎo)作用較小的治療藥物。4

不需調(diào)整劑量即可同時(shí)服用的藥物下列藥物，在試驗(yàn)中未見(jiàn)有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)的藥物-藥物相互作用。西羅莫司可與這些藥物同時(shí)使用，且無(wú)需調(diào)整劑量。

阿昔洛韋：20例健康志愿者，服用阿昔洛韋200mg，一日一次，連續(xù)3日，接著單劑量服用西羅莫司口服溶液10 mg。

地高辛：24例健康志愿者，服用地高辛0.25mg，一日一次，連續(xù)8日，第8日服用單劑量西羅莫司口服溶液10 mg。

格列本脲： 24例健康志愿者，單劑量服用格列本脲5mg和西羅莫司口服溶液10mg，西羅莫司不影響格列本脲的降血糖作用。

硝苯啶：24例健康志愿者，單劑量服用硝苯啶60 mg和西羅莫司口服溶液 10 mg。

炔諾孕酮/炔雌醇 (Lo/Ovral)： 21例使用炔諾孕酮/炔雌醇的女性健康志愿者，每日服用西羅莫司口服溶液2 mg，連續(xù)7日。

潑尼松龍： 42例穩(wěn)定的腎移植患者，每日服用潑尼松龍5-20mg，且同時(shí)服用單或多劑量西羅莫司口服溶液0.5-5 mg/m2，每12小時(shí)一次。

磺胺甲基異惡唑/甲氧芐氨嘧啶 (Bactrim)：15例腎移植患者，單劑量服用磺胺甲基異惡唑（400mg）/甲氧芐氨嘧啶 (80mg)，同時(shí)每日口服西羅莫司8 -25mg/m2。

其它藥物相互作用西羅莫司在腸壁和肝中被CYP3A4同功酶廣泛代謝，因而西羅莫司的吸收和全身吸收后的消除，可受到作用于此同功酶的藥物的影響。CYP3A4的抑制劑可使西羅莫司的代謝減慢，西羅莫司的血液水平上升。而CYP3A4的誘導(dǎo)劑則使西羅莫司的代謝加快，血液水平下降。在一些病例中，有必要調(diào)整和監(jiān)測(cè)西羅莫司的劑量。西羅莫司與CYP3A4的強(qiáng)抑制劑和誘導(dǎo)劑同時(shí)服用應(yīng)特別小心。

可升高西羅莫司的血藥濃度的藥物包括：

鈣通道阻滯劑：尼卡地平，維拉帕米，地爾硫卓

抗真菌藥：克霉唑，氟康唑，伊曲康唑，酮康唑

大環(huán)內(nèi)酯抗生素：克拉霉素，紅霉素，三乙酰桃霉素

胃腸道動(dòng)力調(diào)節(jié)藥：西沙必利，甲氧氯復(fù)胺

其它藥物：溴隱亭，西咪替丁，達(dá)那唑（炔睪醇），HIV-蛋白酶抑制劑(如：利托那韋，茚地那韋)
西柚汁4

可降低西羅莫司水平的藥物：

抗驚厥藥：卡馬西平，苯巴比妥，苯妥英

抗生素：利福布汀，利福噴丁，利福平

草藥制劑：St. John’s Wort(金絲桃屬 perforatum，金絲桃素)
此表并不包括全部。

通過(guò)CYP3A4代謝的藥物與雷帕鳴(Rapamune)同時(shí)服用時(shí)應(yīng)格外小心。西柚汁可減緩 CYP3A4調(diào)節(jié)的雷帕鳴 (Rapamune)的代謝，故不可用以稀釋（參見(jiàn)用量與用法）

疫苗：免疫抑制劑可能影響疫苗接種的反應(yīng)。因而在雷帕鳴(Rapamune)治療期間，疫苗的效應(yīng)可能減小。應(yīng)避免使用活疫苗，活疫苗包括(>但不限于)麻疹、流行性腮腺炎、風(fēng)疹、口服脊髓灰質(zhì)炎、卡介苗、黃熱病、霍亂和TY21a傷寒。

P－糖蛋白底物：西羅莫司是小腸中的P－糖蛋白(多種藥物排出泵)的一種底物，因此西羅莫司的吸收和消除可能會(huì)被那些影響P－糖蛋白的藥物所影響。

實(shí)驗(yàn)室檢查：在下列患者中，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血液西羅莫司水平：可能改變藥物代謝者，體重不超過(guò)40kg而年齡不小于13歲者和肝功能損傷者，以及同時(shí)服用有效的CYP3A4的誘導(dǎo)劑和抑制劑者(見(jiàn)注意事項(xiàng)：藥物相互作用)。

藥物過(guò)量：關(guān)于藥物過(guò)量的經(jīng)驗(yàn)極少。在臨床試驗(yàn)中，有兩次意外事故：服用雷帕鳴(Rapamune)120mg和150mg。一例服用150mg的患者出現(xiàn)了一過(guò)性的心房纖顫。另一例未發(fā)生不良反應(yīng)。一般來(lái)說(shuō)，藥物過(guò)量所產(chǎn)生的不良反應(yīng)與不良反應(yīng)部分中所列舉的一致。對(duì)所有過(guò)量服用病例，均應(yīng)采取一般支持治療措施。根據(jù)雷帕鳴(Rapamune)水溶性差而與紅細(xì)胞結(jié)合率高的特點(diǎn)，可以預(yù)計(jì)透析不能有效地排出雷帕鳴 (Rapamune)。
小鼠和大鼠的急性口服LD50超過(guò)800 mg/kg。4

研究發(fā)現(xiàn)雷帕霉素通過(guò)不同的細(xì)胞因子受體阻斷信號(hào)傳導(dǎo)，阻斷T淋巴細(xì)胞及其他細(xì)胞由G1期至S期的進(jìn)程，雷帕霉素可阻斷T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的鈣依賴性和非鈣依賴性的信號(hào)傳導(dǎo)通路。雷帕霉素和FK506一樣，結(jié)合在相同的免疫親和蛋白（immunophilin）FKBP12上，形成RAPA-FKBP12復(fù)合物，這種復(fù)合物不能與鈣調(diào)素結(jié)合，并且雷帕霉素亦不抑制T細(xì)胞的早期激活或直接減少細(xì)胞因子的合成。這種復(fù)合物的靶蛋白最早是在酵母菌中被確定，稱為T(mén)OR1和TOR2。

最新研究發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素（rapamycin）是一種有效的自噬誘導(dǎo)劑5，通過(guò)誘導(dǎo)自噬從而減輕炎癥反應(yīng)，可能是其發(fā)揮免疫抑制的機(jī)制之一。研究發(fā)現(xiàn)雷帕霉素能抑制70-KDaS6激酶（p70S6K）的活性，該酶與細(xì)胞周期中的許多關(guān)鍵的不同細(xì)胞過(guò)程有密切的關(guān)系。但是在無(wú)細(xì)胞體系（cell-freesystem）中，RAPA-PKBP復(fù)合物卻不能抑制p70S6K的活性，亦即RAPA-PKBP復(fù)合物與p70S6K之間無(wú)直接的相互作用，故推測(cè)雷帕霉素可能作用于p70S6K之前的過(guò)程，抑制其他激酶或激活磷酸酶，其結(jié)果是雷帕霉素至少抑制二種底物：①促進(jìn)蛋白合成的S6核糖體蛋白，②誘導(dǎo)增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）基因的轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)的cAMP反應(yīng)元件調(diào)節(jié)因子（CREM）。雷帕霉素對(duì)DNA多聚酶δ來(lái)說(shuō)是一種必要的過(guò)程因子，同時(shí)在細(xì)胞進(jìn)入S期的過(guò)程中亦是需要的。

細(xì)胞周期雷帕霉素能降低細(xì)胞周期依賴性激酶（cdk）和細(xì)胞周期蛋白（cyclin）復(fù)合物激酶的活性。細(xì)胞周期全過(guò)程需要不間斷的cdk和cyclin復(fù)合物的活化。雷帕霉素對(duì)cdk2、cdk4、cyclinD和cyclinE的蛋白水平無(wú)任何影響，但卻能降低cdk4-cyclinD和cdk2-cyclinE復(fù)合物的激酶活性。在G1期的中晚期進(jìn)程中，這些激酶的活性包括從cyclin-cdk復(fù)合物中去除cyclin依賴的激酶抑制因子p27kip1，雷帕霉素通過(guò)抑制了cyclin-cdk復(fù)合物激酶的活性，從而預(yù)防了p27的清除，阻斷了cdk4-cyclinD和cdk2-cyclinE復(fù)合物的活化，結(jié)果導(dǎo)致之后的細(xì)胞進(jìn)程被抑制：視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（Rb）的過(guò)磷酸化和Rb-E2F復(fù)合物的分離。E2F轉(zhuǎn)錄因子的活化降低導(dǎo)致了細(xì)胞周期蛋白cdc2、cyclinA以及轉(zhuǎn)錄活性需要的絲氨酸/蘇氨酸激酶的下調(diào)。

雷帕霉素對(duì)在細(xì)胞周期中有關(guān)鍵作用的原癌基因Bcl-2的轉(zhuǎn)錄有抑制作用，Bcl-2的表達(dá)減少可促使活化的淋巴細(xì)胞凋亡。雷帕霉素也可預(yù)防CD-28介導(dǎo)的IKBα的下調(diào)，抑制了c-rel的細(xì)胞核易位。c-rel是一種CD-28反應(yīng)元件調(diào)節(jié)子結(jié)合因子，能使IL-2的基因表達(dá)持續(xù)下調(diào)。

此外，雷帕霉素對(duì)細(xì)胞由G1期至S期的發(fā)展的干擾作用，在體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)它不是一種有效的細(xì)胞因子合成抑制劑，而是對(duì)活化T細(xì)胞和B細(xì)胞的生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子等產(chǎn)生相反作用。RAPA不局限于對(duì)免疫系統(tǒng)的細(xì)胞產(chǎn)生作用，它亦能抑制平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等的增殖。

臨床應(yīng)用藥物分布與代謝雷帕霉素+小劑量激素可用于治療FSGS

雷帕霉素在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床應(yīng)用中的給藥方式較多，有腹腔內(nèi)注射、靜脈注射及口服等?？诜盟幒蠹s1.5—2小時(shí)可達(dá)峰值，口服后的平均生物利用度在腎移植受者為15%，半衰期為62小時(shí)。藥物吸收入血后，95%分布于紅細(xì)胞內(nèi)，血漿中含量只占3%，游離狀態(tài)存在的藥物極少。因此臨床上以全血標(biāo)本來(lái)監(jiān)測(cè)雷帕霉素的血藥濃度。血藥的Cmax和AUC值與劑量成正比。檢測(cè)血藥濃度的最好方法是高效液相色譜法（HPLC），該方法靈敏度高。Serkova等在猴肺移植實(shí)驗(yàn)中檢測(cè)到雷帕霉素在組織中的分布以膽囊、胰腺、移植肺、小腦、腎、脾最高。在人類雷帕霉素的濃度分布以肺、心、腎、胰腺、脾、肝等臟器中較高。RAPA主要經(jīng)細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝，并經(jīng)膽汁排出，故對(duì)細(xì)胞色素P450系統(tǒng)有影響的藥物，可對(duì)雷帕霉素的藥物動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響。

臨床應(yīng)用效果在大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)雷帕霉素是一種安全有效的新型免疫移植劑后，2000年以來(lái)已進(jìn)行大量臨床觀察，目前（2010年）已進(jìn)行到第Ⅲ期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)采用RAPA聯(lián)合MMF或Aza及類固醇與CsA、FK506等做藥效對(duì)比，或者是雷帕霉素聯(lián)合CsA或FK506等藥物以探討聯(lián)合用藥的療效。

Kahan教授在一項(xiàng)多中心的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中將149名腎移植患者隨機(jī)分成6組，3組為安慰劑、1或3mg/m2/day的雷帕霉素聯(lián)合應(yīng)用類固醇及全量CsA，3組為1、3或5mg/m2/day 的雷帕霉素聯(lián)合應(yīng)用類固醇及目標(biāo)血濃度為全量的50%的CsA，結(jié)果顯示移植后頭6個(gè)月內(nèi)，病理證實(shí)的急性排斥反應(yīng)安慰劑組為30.0%，1、3mg/m2/day，雷帕霉素和全量CsA組為8.5%（P=0.028）,應(yīng)用雷帕霉素及減量的CsA治療的病人的急性排斥反應(yīng)較低，各組中1年的病人及移植物的存活率無(wú)明顯差異，雷帕霉素的應(yīng)用并未增加CsA的副作用，但在接受全量CsA及3mg/m2/day的RAPA的病人有肺炎增高的傾向。

肝移植后在一些病人中出現(xiàn)肝纖維化，這一過(guò)程可能是由于抗排斥治療所致。有學(xué)者應(yīng)用雷帕霉素進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)時(shí)觀察到，雷帕霉素能抑制大鼠模型的細(xì)胞外基質(zhì)沉積，降低血小板生長(zhǎng)因子，從而減少肝臟星型細(xì)胞的增，但在人體中RAPA是否亦能抑制移植肝的纖維化，尚無(wú)明確證據(jù)。

慢性移植物血管病變（CGVD）已被定義為是一種常規(guī)移植免疫治療過(guò)程中的慢性進(jìn)行性血管病理變化，對(duì)移植物長(zhǎng)期存活影響很大。Poston應(yīng)用雷帕霉素治療同種心臟移植后的CGVD動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素能明顯抑制CD4+T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在移植物血管周邊的浸潤(rùn)，降低移植物抗供者抗體的水平。

雷帕霉素與CsA、FK506、MMF等聯(lián)合應(yīng)用均有良好的協(xié)同作用，其益處在于①減少了治療方案中各種免疫抑制劑的用量，②減少了免疫抑制劑的副作用，③增強(qiáng)了免疫抑制的效果。

用量與監(jiān)測(cè)雷帕霉素的治療方案多種多樣，且單獨(dú)給藥的劑量與聯(lián)合CsA或FK506等藥物使用的劑量區(qū)別較大。維持血藥濃度亦各有區(qū)別。Groth等在以雷帕霉素為基礎(chǔ)的免疫抑制治療與CsA為基礎(chǔ)的免疫抑制治療對(duì)照研究中，雷帕霉素口服液的初始劑量為16-24mg/m2/day，隨后7-10天用量為8-12mg/m2/day，血藥濃度穩(wěn)定在30ng/ml，2個(gè)月后調(diào)整雷帕霉素用量直至血藥濃度穩(wěn)定在15ng/ml，均在早晨以水或橙汁一次性沖服，一日一次，前12周每周監(jiān)測(cè)1次血藥濃度，之后每個(gè)月監(jiān)測(cè)1次。

觀察到血藥濃度與藥物毒性成正比，但其副作用是可逆的。當(dāng)血藥濃度降低后，副作用均好轉(zhuǎn)。故Groth認(rèn)為血藥濃度以保持于10-20ng/ml為好。Kahan認(rèn)為血藥濃度大于15ng/ml時(shí)，即與甘油三酯的升高及血紅蛋白、白細(xì)胞或血小板減少有關(guān)。當(dāng)RAPA與FK506聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，其血藥濃度保持在6-12ng/ml即有降低急性排斥率的作用，且毒性小。在一系列的肝，腎，胰腺移植的病人中服用5mg/day的RAPA及低劑量的FK506（0.03mg/kg/day）預(yù)防急性排斥，且以各自濃度水平維持在3—7ng/ml及6-12ng/ml為準(zhǔn)，均取得非常滿意的移植物功能。

與CsA合用時(shí)，RAPA的用量較單獨(dú)使用時(shí)要少，建議雷帕霉素的濃度維持于5-15ng/ml，同時(shí)CsA用量亦可減少，但CsA濃度最少要維持于50-150ng/ml。目前（2010年）認(rèn)為由于雷帕霉素的半衰期較長(zhǎng)，故無(wú)需每天測(cè)定其濃度，首次測(cè)定可在服藥后4天，第一個(gè)月內(nèi)每周測(cè)定1-2次，第二個(gè)月每周測(cè)定1次，之后每月測(cè)定一次或在有臨床需要時(shí)進(jìn)行檢測(cè)，例如停用或增加了對(duì)細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝有影響的藥物，或懷疑患者未遵醫(yī)囑服藥，胃腸功能紊亂及毒副作用明顯時(shí)。

新用途美國(guó)德克薩斯州大學(xué)最新研究顯示，雷帕霉素可用于治療阿爾茨海默癥，該藥物成分也存在于復(fù)活島土壤中細(xì)菌的分泌物。

2010年3月，據(jù)國(guó)外媒體報(bào)道，科學(xué)家近期最新發(fā)現(xiàn)它另外一種用途：可用于治療阿爾茨海默癥（老年性癡呆）。

實(shí)驗(yàn)

研究小組對(duì)阿爾茨海默癥老鼠患體喂養(yǎng)含有雷帕霉素的食物10個(gè)星期，最初實(shí)驗(yàn)老鼠的年齡為6個(gè)月，對(duì)應(yīng)于年輕成年階段，但它已出現(xiàn)記憶能力下降和大腦組織損害的癥狀。在實(shí)驗(yàn)的10周末，老鼠實(shí)驗(yàn)體在叫做“莫里斯水迷宮”的測(cè)試裝置中進(jìn)行測(cè)試，這種裝置是一種小型游泳池，可用于評(píng)估老鼠等嚙齒類動(dòng)物的識(shí)記和記憶水平。在行為測(cè)試末期，對(duì)老鼠大腦分析顯示雷帕霉素對(duì)于阿爾茨海默癥具有損傷緩解作用。6

結(jié)論

美國(guó)德克薩斯州大學(xué)健康科學(xué)中心生理部門(mén)副教授塞爾瓦托·奧多博士稱，這是首次證實(shí)雷帕霉素能夠?qū)?dòng)物實(shí)驗(yàn)體恢復(fù)阿爾茨海默癥相應(yīng)癥狀的缺陷。奧多帶領(lǐng)的研究小組發(fā)現(xiàn)雷帕霉素還可以降低實(shí)驗(yàn)老鼠體大腦組織的損害，這種損害狀況與人類阿爾茨海默癥患者大腦損傷十分相近。奧多說(shuō)：“我們的這項(xiàng)研究對(duì)于臨床治療具有重要深遠(yuǎn)意義。因?yàn)樗敲绹?guó)食品及藥物管理局（FDA）審批的藥物，估計(jì)在很短時(shí)間內(nèi)能用于阿爾茨海默癥臨床性治療?！?/p>

細(xì)菌物質(zhì)成分

在南太平洋的復(fù)活島相對(duì)隔離的土壤環(huán)境中，一種細(xì)菌分泌的物質(zhì)是雷帕霉素的主要成分，此前該物質(zhì)也用于癌癥研究測(cè)試。奧多說(shuō)：“盡管當(dāng)前我們還不清楚阿爾茨海默癥患者也會(huì)呈現(xiàn)類似實(shí)驗(yàn)老鼠的治療效果。但我們認(rèn)為它將成為一種新型治療阿爾茨海默癥的治療介入法。”