[科普中國]-齊留通

齊留通中文別名是N-羥基-N-(1-苯并噻吩-2-基-乙基)脲，分子式為C11H12N2O2S。齊留通是5-脂氧合酶的口服活性抑制劑，因此具有抑制白三烯（LTB4，LTC4，LTD4和LTE4）形成。 齊留通用于哮喘的維持治療。 Zileuton在1996年由Abbott Laboratories引入，現(xiàn)在由Cornerstone Therapeutics Inc.以商品名ZYFLO和ZYFLO CR以兩種制劑銷售。 稱為ZYFLO的齊留通的原始立即釋放制劑每天服用四次。 延長釋放制劑ZYFLO CR每天服用兩次。

化合物簡介基本信息中文名稱：齊留通

中文別名：N-羥基-N-(1-苯并噻吩-2-基-乙基)脲；齊羅噻尿；N-(1-苯并[B]噻吩-2-基乙基)-N-羥基尿;

英文名稱：zileuton

英文別名：(±)-N-hydroxy-N-(1-benzo[b]thien-2-ylethyl)urea；Zileuton；Leutrol；N-hydroxy-N-{1-(benzo[b]thien-2-yl)ethyl}urea；1-(1-benzo[b]thien-2-ylethyl)-1-hydroxyurea；1-(1-(Benzo[b]thiophen-2-yl)ethyl)-1-hydroxyurea;

CAS號：111406-87-2

分子式：C11H12N2O2S

結(jié)構(gòu)式：

分子量：236.29000

精確質(zhì)量：236.06200

PSA：94.80000

LogP：3.432501

物化性質(zhì)外觀與性狀：結(jié)晶固體

密度：1.401 g/cm

熔點(diǎn)：157-158°C

沸點(diǎn)：449.4oC at 760 mmHg

閃點(diǎn)：225.6oC

折射率：1.704

蒸汽壓：7.29E-09mmHg at 25°C1

安全信息符號：GHS07

信號詞：警告

危害聲明：H302; H319

警示性聲明：P305 + P351 + P338

海關(guān)編碼：2934999090

WGK Germany：3

危險(xiǎn)品標(biāo)志：Xi1

生產(chǎn)方法2-乙?；讲⑧绶匀苡谶拎?乙醇溶液,加入鹽酸羥胺,在室溫反應(yīng)。在反應(yīng)生成物的乙醇溶液中加入甲硼烷-吡啶絡(luò)合物,再滴加氯化氫的乙醇溶液,還原得到羥胺。羥胺在二氧六環(huán)中加入三甲基硅烷基異氰酸酯,加熱得到齊留通；或者上述羥胺和氟酸鉀及鹽酸水溶液反應(yīng),也可得齊留通。1

用途抗白三烯藥物。通過對5-脂氧酶的抑制,減少白三烯的生成,用于治療哮喘。本品為白三烯拮抗劑新藥,通過抑制5-脂氧合酶的活性而抑制此酶催化花生烯酸轉(zhuǎn)化成白三烯的過程。已知在諸多炎性介質(zhì)中,白三烯是引發(fā)哮喘的重要因素。所以本品臨床用于預(yù)防和維持治療成人及12歲以上少年的慢性哮喘病,另外本品可預(yù)防性地減少因阿司匹林敏感的哮喘病人由阿司匹林誘發(fā)的支氣管痙攣,以及由冷空氣和運(yùn)動引起的氣道過度敏感(收縮).1

藥理作用齊留通是一種白三烯合成抑制劑。本品通過抑制5-脂氧合酶的活性而抑制此酶催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化成白三烯的過程。已知在諸多炎性介質(zhì)中，白三烯是引發(fā)哮喘的重要因素。2

藥代動力學(xué)口服吸收迅速，給藥劑量600mg時(shí)，全身平均血藥濃度為19.2（μg·h）/ml，tmax為1.7小時(shí)，Cmax為4.98μg/ml。絕對生物利用度尚未知。血漿濃度同劑量呈比例，穩(wěn)態(tài)水平可由單劑量藥動數(shù)據(jù)推知，半衰期為2.5小時(shí)。清除率為7.0ml/（min·kg），主要代謝途徑為N-羥基脲基團(tuán)的葡萄糖醛酸化。2

臨床研究在雙盲安慰劑對照的第一組試驗(yàn)中，139例輕、中度哮喘病人口服本品600mg，每日4次，共4周。結(jié)果，同安慰劑組相比，治療組哮喘癥狀明顯減輕，氣道的功能得以改善。治療組每秒用力換氣體積(FEV1)增加0.32L(13%)，而安慰劑組僅增加0.05L(2%)。在第二組雙盲安慰劑對照試驗(yàn)中，401例輕、中度哮喘病人口服本品，每日4次，共13周。結(jié)果，治療組比安慰劑組能更有效地控制哮喘癥狀，而且能有效防止哮喘惡化。通常這種惡化需要口服腎上腺皮質(zhì)激素治療。治療組FEV1平均改善16%，安慰劑組則為8%。使用β激動劑吸入劑伍用齊留通的病人，吸人劑的平均日用量從5.9噴降到4.4噴，而伍用安慰劑的吸人劑從一日6.2噴降到5.4噴。參加第三組雙盲安慰劑對照研究的373例輕、中度哮喘病人，口服本品600 mg，一日共4次，共6個(gè)月，哮喘癥狀較安慰劑組再次減輕，伍用本品和β激動劑吸入劑者可使β激動劑一日平均減少1.8噴，安慰劑則僅減少0.2噴。治療組中幾無病人需用腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，且FEVl改善了15%，而安慰劑組改善為7%。

在另一組研究中，給予本品可預(yù)防性地減少對阿司匹林敏感的哮喘病人由阿司匹林誘發(fā)的支氣管痙攣，以及由冷空氣和運(yùn)動引起的氣道過度敏感(收縮)。目前，尚未見有齊留通與腎上腺皮質(zhì)激素類吸人劑或其他藥物對照的維持哮喘治療的試驗(yàn)報(bào)告。2

適應(yīng)證用于預(yù)防和維持治療成人及12歲以上少年的慢性哮喘。2

不良反應(yīng)口服本品有2%～5%的病人谷草轉(zhuǎn)氨酶活性可高出正常值2倍以上，出現(xiàn)黃疸性肝炎。停用本品，癥狀可消除。2

注意事項(xiàng)使用本品前，先檢查肝功能，開始用藥后每月查1次，3個(gè)月后每2。3個(gè)月查1次，1年后定期檢查。另外，可見消化不良。給予雌陛小鼠4倍成人劑量的齊留通，用藥2年，發(fā)現(xiàn)其肝、腎和脈管腫瘤發(fā)病率上升。

本品經(jīng)細(xì)胞色素P450 1A2、2C9和3A4等異構(gòu)酶代謝。與以下藥物同用時(shí)，可減少茶堿的消除，顯著增加其血清濃度，也能使華法林(香豆素等)、心得安、特非那定的血藥濃度明顯升高。2

用法與用量推薦劑量為每日4次，每次600 rng，使用期間需監(jiān)測肝功能。2

制劑規(guī)格片劑，600 mg。2