[科普中國]-替格瑞洛

替格瑞洛，化學名稱：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-丙硫基三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙氧基)-1,2-環(huán)戊二醇，密度：1.67 ，沸點：777.551oC at 760 mmHg ，閃點：424.048oC ，折射率：1.744

替格瑞洛的商品名為倍林達，圓形、雙凸、黃色包衣片，一面刻有“T”，其上方刻有“90”字樣，另一面光滑，含90 mg的替格瑞洛。替格瑞洛是一種血小板聚集抑制劑，其臨床療效和安全性已得到血小板抑制和患者后果結局研究（PLATO研究）及其多項亞組研究的驗證和支持。PLATO研究也顯示替格瑞洛的療效明顯優(yōu)于氯吡格雷，所以被國內外多個指南列于一線推薦，且歐洲指南更是在近兩年將替格瑞洛的推薦級別列于氯吡格雷之前，在替格瑞洛不能使用的患者中才能使用氯吡格雷。由于替格瑞洛與噻吩并吡啶類藥物（氯吡格雷）是一種不同化學分類的藥物，因此將之前的中文用名“替卡格雷”更換為“替格瑞洛”。

化合物簡介基本信息中文名稱：替格瑞洛

中文別名：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-丙硫基三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙氧基)-1,2-環(huán)戊二醇; 替卡格雷;

英文名稱：ticagrelor

英文別名：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropyl]amino]-5-propylsulfanyltriazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)cyclopentane-1,2-diol; (1S,2S,3R,5S)-3-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropyl)amino)-5-(propylthio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-(2-hydroxyethoxy)cyclopentane-1,2-diol; Brilique; AZD 6140; TICARGRELOR;

Brilinta; Ticagrelor;

CAS號：274693-27-5

分子式：C23H28F2N6O4S

分子量：522.56800

精確質量：522.18600

PSA：163.74000

LogP：2.086701

結構式：

物化性質密度：1.67

沸點：777.551oC at 760 mmHg

閃點：424.048oC

折射率：1.7441

計算化學數(shù)據(jù)1.疏水參數(shù)計算參考值（XlogP）:2

2.氫鍵供體數(shù)量:4

3.氫鍵受體數(shù)量:12

4.可旋轉化學鍵數(shù)量:10

5.互變異構體數(shù)量:4

6.拓撲分子極性表面積:164

7.重原子數(shù)量:36

8.表面電荷:0

9.復雜度:736

10.同位素原子數(shù)量:0

11.確定原子立構中心數(shù)量:6

12.不確定原子立構中心數(shù)量:0

13.確定化學鍵立構中心數(shù)量:0

14.不確定化學鍵立構中心數(shù)量:0

15.共價鍵單元數(shù)量:12

百科名片替格瑞洛的商品名為倍林達，圓形、雙凸、黃色包衣片，一面刻有“T”，其上方刻有“90”字樣，另一面光滑，含90 mg的替格瑞洛。替格瑞洛是一種血小板聚集抑制劑，其臨床療效和安全性已得到血小板抑制和患者后果結局研究（PLATO研究）及其多項亞組研究的驗證和支持。PLATO研究也顯示替格瑞洛的療效明顯優(yōu)于氯吡格雷，所以被國內外多個指南列于一線推薦，且歐洲指南更是在近兩年將替格瑞洛的推薦級別列于氯吡格雷之前，在替格瑞洛不能使用的患者中才能使用氯吡格雷。由于替格瑞洛與噻吩并吡啶類藥物（氯吡格雷）是一種不同化學分類的藥物，因此將之前的中文用名“替卡格雷”更換為“替格瑞洛”。

藥品名稱通用名稱：替格瑞洛

商品名稱：倍林達(替格瑞洛片)

英文名稱：Ticagrelor

英文商品名稱：BRILINTA（Ticagrelor Tablet）

分子式：C23H28F2N6O4S

分子量：522.57

成份：本品活性成份為替格瑞洛，其化學名稱為：（1S，2S，3R，5S)-3-[7-{[(1R，2S)-2-(3, 4-二氟苯)環(huán)丙基]氨基}-5-(丙基硫氧嘧啶)-3H- [1,2,3]-三唑磷[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙基)環(huán)戊烷-1,2-二醇3

藥品簡介在急性冠脈綜合征（ACS）持續(xù)增長的今天，抗血小板治療仍是當前ACS的重要治療措施之一。替格瑞洛是一種新型的環(huán)戊基三唑嘧啶類（CPTP）口服抗血小板藥物，ATC代碼為B01AC24。替格瑞洛為非前體藥，無須經(jīng)肝臟代謝激活即可直接起效，與P2Y12 ADP受體可逆性結合。PLATO研究結果顯示，替格瑞洛治療12個月在不增加主要出血的情況下，較氯吡格雷進一步顯著降低ACS患者的心血管死亡/心肌梗死/卒中復合終點事件風險達16%，同時顯著降低心血管死亡達21%。基于替格瑞洛治療給ACS患者帶來的獲益，國內外的相關指南均推薦，替格瑞洛用于ACS患者的抗血小板治療。而在歐洲心臟病協(xié)會的兩個權威指南(2011年ESC NSTE-ACS 指南和2012年的STEMI指南)中更是指出，在不能接受替格瑞洛治療的患者中才能使用氯吡格雷，也充分顯示了對于新藥進一步降低死亡率的認可。

藥理毒理藥效特性替格瑞洛，為化學分類環(huán)戊基三唑嘧啶（CPTP）的一員， CPTP是一種選擇性二磷酸腺苷（ADP）受體拮抗劑，作用于P2Y12ADP受體，以抑制ADP介導的血小板活化和聚集，與噻吩并吡啶類藥物（如氯吡格雷）的作用機制相似。但不同的是，替格瑞洛與血小板P2Y12 ADP受體之間的相互作用具有可逆性，沒有構象改變和信號傳遞，并且在停藥后血液中的血小板功能也隨之快速恢復?；谔娓袢鹇迮c噻吩并吡啶類藥物是一種不同化學分類的藥物，因此中文用名“替卡格雷”更換為“替格瑞洛”。

ONSET/OFFSET研究中接受阿司匹林治療的穩(wěn)定性冠心病患者中，替格瑞洛顯示出快速起效的藥理作用，替格瑞洛180 mg負荷劑量給藥0.5小時后平均血小板聚集抑制（IPA）達41%，給藥2－4小時后達到最大的IPA作用89%，此作用可保持2－8小時。3

臨床試驗驗證替格瑞洛的臨床療效和安全性主要來自于PLATO研究。該研究是一項國際多中心、隨機、雙盲，雙模擬，平行、事件驅動的臨床Ⅲ期研究，入組的18624例ACS患者涵蓋了全體ACS患者類型（不穩(wěn)定性心絞痛、非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死），及初始接受藥物治療或用經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI），或用冠狀動脈旁路移植術（CABG）治療的患者。頭對頭地比較了替格瑞洛（負荷劑量180 mg，此后90 mg每日2次）和氯吡格雷（負荷劑量300～600 mg，此后75 mg，每日1次）用于ACS患者的抗血小板治療的療效與安全性。

結果顯示，在每日使用阿司匹林的背景下，與氯吡格雷相比，替格瑞洛治療12個月顯著降低心血管死亡/心肌梗死/卒中復合終點事件風險達16%，獲益主要出現(xiàn)在心血管死亡、心肌梗死這兩項指標上，其相對風險分別下降21%和16%。此外，在治療早期即出現(xiàn)效果（30天時絕對風險下降[ARR]1.0%，相對風險下降[RRR]12%），并且療效在整個12個月內持續(xù)存在。這表明ACS患者使用替格瑞洛治療長達12個月是合適的。在PLATO研究的基礎上還進行了多項的亞組分析，包括體重、性別、糖尿病病史、短暫性缺血發(fā)作或非出血性卒中、或血運重建、合并用藥治療、指示事件的最終診斷和隨機時擬進行的治療途徑。這些研究的結果一致證明替格瑞洛的治療作用優(yōu)于氯吡格雷。在安全性方面，替格瑞洛組和氯吡格雷組的主要出血發(fā)生率相似（分別為11.6%和11.2%，P=0.43）。3

毒理數(shù)據(jù)遺傳毒性：替格瑞洛Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗、大鼠微核試驗結果均為陰性。替格瑞洛活性O-脫甲基代謝產(chǎn)物Ames試驗與小鼠淋巴瘤試驗結果均為陰性。3

生殖毒性：雄性大鼠和雌性大鼠經(jīng)口給予替格瑞洛劑量分別達180與200 mg/kg/天（按AUC計算，相當于60 kg人最大推薦人用劑量90 mg，每日2次（MRHD）時暴露量的>15倍），未見對生育力的明顯影響。雌性大鼠在劑量為≥10 mg/kg/天（按AUC計算，相當于MRHD時暴露量的1.5倍）時可見動情周期異常發(fā)生率增加。
妊娠大鼠胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗中，經(jīng)口給予替格瑞洛20～300 mg/kg/天（按mg/m2計算，20 mg/kg/天相當于MRHD）。300 mg/kg/天（按mg/m2計算，相當于MRHD的16.5倍）劑量組可見子代異常，包括肝葉與肋骨增多、胸骨骨化不完全、盆骨關節(jié)錯位以及胸骨畸形。妊娠家兔給予替格瑞洛21～ 63 mg/kg/天，高劑量（按mg/m2計算，相當于MRHD的6.8倍）下可見膽囊發(fā)育延遲以及舌骨、恥骨與胸骨骨化不完全。3

圍產(chǎn)期毒性試驗中，妊娠大鼠給予替格瑞洛10 ～ 180 mg/kg/天，高劑量（按mg/m2計算，相當于MRHD的10倍）下可見幼仔死亡和對幼仔生長的影響。10與60 mg/kg/天（按mg/m2計算，相當于MRHD的1.5和3.2倍）可見相對輕微的影響，包括耳廓張開、眼睜開時間延遲。3

致癌性：小鼠與雄性大鼠經(jīng)口給予替格瑞洛劑量分別達250 mg/kg/天和120 mg/kg/天（按AUC計算，分別相當于MRHD時暴露量的19倍和15倍），未見給藥相關的腫瘤發(fā)生率增加。雌性大鼠在劑量為180 mg/kg/天（按AUC計算，相當于MRHD時暴露量的29倍）時可見子宮癌、子宮腺癌和肝細胞腺瘤發(fā)生率增加，劑量為60 mg/kg/天（MRHD時AUC的8倍）時未見腫瘤發(fā)生率增加。3

藥代動力學一般特征：替格瑞洛的藥代動力學呈線性， 替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物（AR-C124910XX） 的暴露量與用藥劑量大致成比例。3

吸收：替格瑞洛吸收迅速，中位 Tmax 約為1.5小時。替格瑞洛可快速生成其主要循環(huán)代謝產(chǎn)物AR-C124910XX（也是活性物質），中位 Tmax 約為2.5小時（1.5～5.0）。在所研究的劑量范圍（30～1260 mg）內，替格瑞洛與其活性代謝產(chǎn)物的 Cmax和AUC與用藥劑量大致成比例增加。

替格瑞洛的平均絕對生物利用度約為36%（范圍為25.4%至64.0%）。攝食高脂肪食物可使替格瑞洛的AUC增加21%、活性代謝物的Cmax下降22%，但對替格瑞洛的Cmax或活性代謝物的AUC無影響。一般認為這些微小變化的臨床意義不大，因此替格瑞洛可在飯前或飯后服用。3

分布：替格瑞洛的穩(wěn)態(tài)分布容積為87.5L。替格瑞洛及其代謝產(chǎn)物與人血漿蛋白廣泛結合（>99%）。3

代謝：替格瑞洛主要經(jīng)CYP3A4代謝，少部分由CYP3A5代謝。

替格瑞洛的主要代謝產(chǎn)物為AR-C124910XX，經(jīng)體外試驗評估顯示其亦具有活性，可與血小板P2Y12ADP-受體結合?；钚源x產(chǎn)物的全身暴露約為替格瑞洛的30～40%。3

排泄：替格瑞洛主要通過肝臟代謝消除。通過使用替格瑞洛放射示蹤測得放射物的平均回收率約為84%（糞便中含57.8%，尿液中含26.5%）。替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物在尿液中的回收率均小于給藥劑量的1%?；钚源x產(chǎn)物的主要消除途徑為經(jīng)膽汁分泌。替格瑞洛的平均t1/2約為7小時，活性代謝產(chǎn)物為9小時。3

特殊人群：**老年人：**群體藥代動力學分析顯示，與年輕受試者相比，替格瑞洛在老年ACS患者（>75歲）中的暴露量增加（Cmax 和AUC均約為25%），活性代謝產(chǎn)物的暴露量也增加。這些差異無臨床意義。

**兒童患者：**尚未在兒童人群中對替格瑞洛進行評估。3

性別：與男性患者相比，女性患者對替格瑞洛（Cmax 和AUC分別為52%和37%）及其活性代謝產(chǎn)物（Cmax 和AUC均約為50%）的暴露較高。這些差異無臨床意義。3

腎損害：與腎功能正常的受試者相比，替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物在嚴重腎損害（肌酐清除率50%。肌酐升高>50%的情況在> 75歲的患者（替格瑞洛13.6%相比氯吡格雷8.8%）、基線時即有重度腎損傷（替格瑞洛17.8%相比氯吡格雷12.5%）和接受ARB合并用藥治療的患者（替格瑞洛11.2%相比氯吡格雷7.1%）中更為顯著。在這些亞組人群，兩組中導致停用研究藥物的腎相關嚴重不良事件和不良事件相似。替格瑞洛組報告的腎不良事件總數(shù)為4.9%，氯吡格雷組為3.8%，但研究者認為與治療有因果關系的事件發(fā)生比率兩組相似：替格瑞洛組有54(0.6%)，氯吡格雷組有43(0.5%)。

**尿酸水平升高：**在PLATO研究中，替格瑞洛組、氯吡格雷組分別有22%、13%患者的血清尿酸濃度升高超出正常上限，替格瑞洛組平均血清尿酸濃度約升高15%，氯吡格雷組約為7.5%，而在停止治療后，替格瑞洛組下降至約7%，而氯吡格雷組沒有下降。替格瑞洛組報告的高尿酸血癥不良事件的發(fā)生率為0.5%，氯吡格雷組為0.2%。在這些不良事件中，研究者認為替格瑞洛組有0.05%與治療有因果關系，氯吡格雷組為0.02%。替格瑞洛組報告的痛風性關節(jié)炎不良事件為0.2%，氯吡格雷組為0.1%，研究者評估認為這些不良事件均與治療無因果關系。

**心動過緩 ：**臨床研究顯示，替格瑞洛可增加Holter檢出的緩慢性心律失常（包括室性間歇）。PLATO排除了心動過緩事件風險增加的患者（例如患有病態(tài)竇房結綜合征、2度或3度AV阻滯或心動過緩所致暈厥而無起搏器保護的患者）。在PLATO研究中，替格瑞洛治療的患者和氯吡格雷治療的患者中分別有1.7%、1.5%報告有暈厥、先兆暈厥和意識喪失。

PLATO研究的Holter亞組（約3000位患者）中，在急性期，替格瑞洛組出現(xiàn)室性間歇的患者（6.0%）多于氯吡格雷組（3.5%）；1個月后，替格瑞洛組室性間歇的發(fā)生率為2.2%，氯吡格雷組為1.6%。

**男子乳腺發(fā)育 ：**PLATO研究顯示，替格瑞洛組男性患者有0.23%報告有男子乳腺發(fā)育，而氯吡格雷組為0.05%。PLATO研究顯示，兩治療組間其他性激素相關不良反應（包括性器官惡性腫瘤）并無差異。

**上市后經(jīng)驗：**在本品的上市后使用過程中出現(xiàn)了一些不良反應的報告。由于這些反應都是自發(fā)報告，來自樣本量不確定的人群，因此無法可靠估計這些不良反應的發(fā)生率。
免疫系統(tǒng)疾病–過敏反應，包括血管性水腫。3

注意事項：出血風險在3期關鍵性試驗（PLATO【血小板抑制和患者結果】，18,624例患者）中，關鍵排除標準包括過去6個月內發(fā)生出血風險增加、具有臨床意義的血小板減少或貧血、既往顱內出血、胃腸道出血，或過去30天內接受了大手術。在用替格瑞洛和阿司匹林聯(lián)合治療的急性冠脈綜合征患者中，非CABG主要出血的風險增加，需要臨床關注的出血（非致死或危及生命的“主要+次要PLATO出血”）亦更多見。

因此，應衡量替格瑞洛用藥對患者帶來的已知出血風險增加與預防動脈粥樣硬化血栓事件獲益之間的平衡。如有臨床指證，以下患者應慎用替格瑞洛：

⒈·有出血傾向（例如近期創(chuàng)傷、近期手術、凝血功能障礙、活動性或近期胃腸道出血）的患者慎用本品。有活動性病理性出血的患者、有顱內出血病史的患者、中-重度肝損害的患者禁用本品。

⒉在服用替格瑞洛片后24小時內聯(lián)合使用其它可能增加出血風險藥品（例如：用非甾體抗炎藥（NSAIDS）、口服抗凝血藥和/或纖溶劑）的患者，慎用本品。

目前尚無有關替格瑞洛對血小板成分輸血時止血作用的數(shù)據(jù)；循環(huán)中的替格瑞洛可能會抑制已輸注的血小板。由于合并使用替格瑞洛和去氨加壓素不會降低模板法出血時間，因此去氨加壓素可能對臨床出血事件沒有作用。

抗纖維蛋白溶解療法（氨基己酸或氨甲環(huán)酸）和/或重組因子Ⅶa可能會增強止血作用。在確定出血原因且控制出血后，可重新使用替格瑞洛片。3

手術應告知每一位患者，在他們將要接受任何預定的手術之前和服用任何新藥之前，應告訴醫(yī)師和牙醫(yī)其正在使用替格瑞洛。

在PLATO研究中，對于進行冠狀動脈旁路移植術（CABG）的患者，當在手術前一天停藥時，替格瑞洛引起的出血事件多于氯吡格雷，但是，在手術前2天或更多天停藥時，則兩組的主要出血事件發(fā)生率相當。對于實施擇期手術的患者，如果抗血小板藥物治療不是必須的，應在術前7天停止使用替格瑞洛。3

處于心動過緩事件危險中的患者由于在早期臨床研究中經(jīng)常觀察到無癥狀的室性間歇，因此在評估替格瑞洛的安全性和有效性的主要研究PLATO中，均排除了心動過緩事件風險很大的患者（例如患有病態(tài)竇房結綜合征、2度或3度房室傳導阻滯或心動過緩相關暈厥但未裝起搏器的患者）。由于在這些患者中的臨床經(jīng)驗有限，因此需要謹慎使用替格瑞洛。

此外，在替格瑞洛與已知可引起心動過緩的藥物聯(lián)合用藥時也應該小心。但在PLATO試驗中，在與一種或多種已知可引起心動過緩的藥物（例如96%β-受體阻滯劑、33%鈣通道阻滯劑地爾硫卓和維拉帕米、以及4%地高辛）合用后，卻未觀察到具有臨床意義的不良事件發(fā)生。

PLATO的Holter亞組研究期間，在ACS急性期，替格瑞洛組發(fā)生室性間歇>3秒的患者多于氯吡格雷組。在ACS急性期內，在替格瑞洛治療組中，Holter監(jiān)測發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭（CHF）患者室性間歇的增加高于總體研究人群，但是在用替格瑞洛治療1個月或與氯吡格雷相比卻未出現(xiàn)此類狀況。在此患者人群中，未出現(xiàn)與此不平衡情況（包括暈厥和起搏器植入術）相關的不良臨床結果。3

呼吸困難替格瑞洛治療的患者中有13.8%報告有呼吸困難，氯吡格雷治療的患者中有7.8%。研究者認為有2.2%的患者發(fā)生的呼吸困難與替格瑞洛有因果關系。通常為輕、中度呼吸困難，無需停藥即可緩解。哮喘/COPD患者在替格瑞洛治療中發(fā)生呼吸困難的絕對風險可能加大，有哮喘和/或COPD病史的患者應慎用替格瑞洛。本品導致呼吸困難的機制目前仍不清楚。如果患者報告出現(xiàn)了新的、持續(xù)的或加重的呼吸困難，那么應該對其進行仔細研究，如果無法耐受，則應停止本品治療。

在一項亞組研究中，對PLATO試驗中的199例患者（無論是否報告有呼吸困難）進行了肺功能檢查，結果發(fā)現(xiàn)兩治療組之間的FEV1不存在顯著差異。對1個月或至少6個月的長期治療后測得的肺功能無不良影響。3

停藥應避免中斷替格瑞洛片治療。如果必須暫時停用替格瑞洛（如治療出血或擇期外科手術），則應盡快重新開始給予治療。停用替格瑞洛將會增加心肌梗死、支架血栓和死亡的風險。3

肌酐水平升高在替格瑞洛治療期間肌酐水平可能會升高，其發(fā)病機制目前仍不清楚。治療一個月后需對腎功進行檢查，以后則按照常規(guī)治療需要而進行腎功檢查，需要特別關注≥ 75歲的患者、中度/重度腎損害患者和接受ARB合并治療的患者。

血尿酸增加在PLATO研究中，替格瑞洛治療患者的高尿酸血癥發(fā)病風險高于氯吡格雷治療患者。對于有既往高尿酸血癥或痛風性關節(jié)炎的患者應慎用替格瑞洛。為謹慎起見，不建議尿酸性腎病患者使用替格瑞洛。3

其它基于在PLATO試驗中觀察到的阿司匹林維持劑量對于替格瑞洛相較于氯吡格雷療效的關系，不推薦替格瑞洛與維持劑量>100 mg的阿司匹林聯(lián)合用藥（見【臨床試驗】）。

應避免替格瑞洛與CYP3A4強抑制劑合并使用（如酮康唑、克拉霉素、萘法唑酮、利托那韋和阿扎那韋），因為合并用藥可能會使替格瑞洛的暴露顯著增加（見【藥物相互作用】）。

不建議替格瑞洛與CYP3A4強誘導劑（如利福平、地塞米松、苯妥英、卡馬西平和苯巴比妥）聯(lián)合用藥，因為合并用藥可能會導致替格瑞洛的暴露量和有效性下降。

不建議替格瑞洛與治療指數(shù)窄的CYP3A4底物（即西沙必利和麥角生物堿類）聯(lián)合用藥，因為替格瑞洛可能會使這些藥物的暴露量增加。

不建議替格瑞洛與大于40 mg的辛伐他汀或洛伐他汀聯(lián)合用藥。

在地高辛與替格瑞洛合并用藥時，建議進行密切的臨床和實驗室監(jiān)測。尚無替格瑞洛與強效P-糖蛋白(P-gp)抑制劑（如維拉帕米、奎尼丁、環(huán)孢素）聯(lián)合用藥可能會增加替格瑞洛暴露的數(shù)據(jù)。如果無法避免聯(lián)合用藥，則用藥時應謹慎。3

對駕駛和操作機器能力的影響目前還無替格瑞洛對駕駛和機械操作能力影響的研究。替格瑞洛對駕駛和機械操作能力無影響或只具有微小的影響。

據(jù)報道在急性冠脈綜合征治療期間會出現(xiàn)頭暈和意識模糊癥狀，因此，出現(xiàn)這些癥狀的患者在駕駛或操作機械時應格外小心。

孕婦及哺乳期婦女用藥妊娠尚無有關懷孕婦女使用替格瑞洛治療的對照研究。動物研究顯示，母體接受約5 ～ 7倍人體最大推薦用藥劑量（MRHD，根據(jù)體表面積）時，替格瑞洛會引發(fā)胎兒畸形。只有潛在獲益大于對胎兒的風險時，才能在懷孕期間使用替格瑞洛。3

哺乳替格瑞洛或其活性代謝產(chǎn)物是否會分泌到人乳中仍是未知。替格瑞洛可通過大鼠乳汁分泌。由于許多藥物可分泌至人乳中，且替格瑞洛對哺乳嬰兒有潛在嚴重不良反應可能，因此，應在考慮替格瑞洛對母親的重要性后，在決定是停止哺乳還是中止藥物。3

兒童用藥本品對18歲以下兒童的安全性和有效性尚未確立。

老年用藥老年患者無需調整劑量。見【用法用量】。

在PLATO研究中，43%的患者≥65歲，15%的患者≥75歲。各治療組和年齡組的相對出血風險是相似的。

老年患者與年輕患者的安全性或有效性總體無差異。然而，根據(jù)臨床經(jīng)驗并不能確定老年與年輕患者之間的藥效差異是一致的，某些老年患者對藥物更為敏感的情況不能排除。

藥物相互作用替格瑞洛主要經(jīng)CYP3A4代謝，少部分由CYP3A5代謝。3

其他藥物對替格瑞洛的影響：**CYP3A抑制劑 ：**合并使用酮康唑可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別增加2.4倍和7.3倍，活性代謝產(chǎn)物的Cmax和AUC分別下降89%和56%；其它CYP3A4的強抑制劑也會有相似的影響。應避免本品與CYP3A強效抑制劑（酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韋、沙奎那韋、奈非那韋、茚地那韋、阿扎那韋和泰利霉素等）聯(lián)合使用（見【禁忌】和【藥代動力學】）。

**CYP3A誘導劑：**合并使用利福平可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別降低73%和86%，活性代謝產(chǎn)物的Cmax未發(fā)生改變，AUC降低46%。預期其它CYP3A4誘導劑（如地塞米松、苯妥英、卡馬西平和苯巴比妥）也會降低替格瑞洛的暴露。本品應避免與CYP3A強效誘導劑聯(lián)合使用。

**阿司匹林 ：**與大于100 mg維持劑量阿司匹林合用時，會降低替格瑞洛減少復合終點事件的臨床療效。其它：臨床藥理學相互作用研究顯示，替格瑞洛與肝素、依諾肝素和阿司匹林或去氨加壓素合用時，與替格瑞洛單獨用藥相比，對替格瑞洛或其活性代謝產(chǎn)物的PK、ADP誘導的血小板聚集沒有任何影響。3

替格瑞洛對其它藥物的影響：替格瑞洛是CYP3A4/5和P-糖蛋白轉運體的抑制劑。

**辛伐他汀、洛伐他汀：**因為通過CYP3A4代謝，替格瑞洛可使其血清濃度升高。替格瑞洛使辛伐他汀的Cmax增加81%、AUC增加56%，辛伐他汀酸的Cmax增加64%、AUC增加52%，有些患者會增加至2～3倍。辛伐他汀對替格瑞洛的血漿濃度無影響。替格瑞洛可能對洛伐他汀有相似的影響。在與替格瑞洛合用時，辛伐他汀、洛伐他汀的給藥劑量不得大于40mg。

**阿托伐他?。?*阿托伐他汀和替格瑞洛聯(lián)合用藥，可使阿托伐他汀酸的Cmax增加23%、AUC增加36%。所有阿托伐他汀酸代謝產(chǎn)物的AUC和Cmax也會出現(xiàn)類似增加?？紤]這些增加沒有臨床顯著意義。

**通過CYP2C9代謝的藥物：**替格瑞洛和甲苯磺丁脲聯(lián)合用藥，兩種藥物的血漿濃度均無改變，提示替格瑞洛不是CYP2C9的抑制劑，不太可能改變CYP2C9介導的藥物（如華法林和甲苯磺丁脲）的代謝。

**口服避孕藥：**替格瑞洛與左炔諾孕酮和炔雌醇合用時會使炔雌醇的暴露增加約20%，但不會改變左炔諾孕酮的PK。當替格瑞洛與左炔諾孕酮和炔雌醇合并使用時，預期不會對口服避孕藥的有效性產(chǎn)生具有臨床意義的影響。

**地高辛（P-gp底物）：**替格瑞洛和地高辛聯(lián)合用藥可使后者的Cmax增加75%和AUC增加28%。因此建議替格瑞洛與治療指數(shù)較窄的P-gp依賴性藥物（如地高辛、環(huán)孢霉素）聯(lián)合使用時，應進行適當?shù)呐R床和/或實驗室監(jiān)測。

與其它藥物聯(lián)合治療：**已知可誘導心動過緩的藥物：**由于觀察到無癥狀的室性間歇和心動過緩，因此在替格瑞洛與已知可誘導心動過緩的藥物聯(lián)合用藥時，應謹慎用藥。

在PLATO研究中，常常將替格瑞洛與阿司匹林、質子泵抑制劑、他汀類藥物、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑聯(lián)合用藥用于伴隨疾病的長期治療，與肝素、低分子肝素和靜脈GpIIb/IIIa抑制劑聯(lián)合用藥用于伴隨疾病的短期治療。未觀察到與這些藥物有關的有臨床意義的不良作用出現(xiàn)。替格瑞洛與肝素、依諾肝素或去氨加壓素聯(lián)合用藥對活化部分凝血酶時間(aPTT)、活化凝血時間(ACT)或Xa因子含量測定無影響。但是由于潛在的藥效學相互作用，當替格瑞洛與已知可改變止血的藥物合用時應謹慎。

由于SSRI治療中報告有出血異常（如帕羅西汀、舍曲林和西酞普蘭），因此建議SSRI應慎與替格瑞洛合用，合用可能會增加出血風險。3

藥物過量目前還沒有逆轉替格瑞洛作用的解毒藥，預計替格瑞洛不可通過透析清除（見【注意事項】）。應根據(jù)當?shù)貥藴梳t(yī)療實踐處置用藥過量。出血為可以預期的藥物過量藥理效應，如發(fā)生出血，應采取適當?shù)闹С中灾委煷胧?/p>

替格瑞洛片單劑量給藥高達900 mg可很好耐受。單劑量遞增研究結果顯示，本品的劑量限制反應為胃腸道毒性，包括惡心、嘔吐、腹瀉等。藥物過量可能引起的具有臨床意義的其它不良反應包括呼吸困難和室性停搏，應進行心電圖監(jiān)測。3