[科普中國]-吡格列酮

吡格列酮是噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物，屬胰島素增敏劑，作用機制與胰島素的存在有關(guān)，可減少外周組織和肝臟的胰島素抵抗，增加依賴胰島素的葡萄糖的處理，并減少肝糖的輸出。與磺酰脲類不同，本品不是一個胰島素促分泌藥。其作用機制是高選擇性的激動過氧化物酶小體生長因子活化受體-γPPAR-γ 1 ，PPAR-γ的活化可調(diào)節(jié)許多控制葡萄糖及脂類代謝的胰島素相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。

2017年10月27日，世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)公布的致癌物清單初步整理參考，吡格列酮在2A類致癌物清單中。1

基本信息中文名稱：吡格列酮

中文別名：酮基匹格列酮(M-Ⅲ)；吡格列酮(M-III)；

英文名稱：Keto Pioglitazone (M-III)

英文別名：5-[[4-[2-(5-acetylpyridin-2-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione CAS號：146062-45-5 分子式：C19H18N2O4S

分子量：370.42200

精確質(zhì)量：370.09900

PSA：110.66000

LogP：3.12860

物化性質(zhì)密度：1.315g/cm3

熔點：113-115oC

沸點：623.8oC at 760 mmHg

閃點：331.1oC

折射率：1.618

蒸汽壓：1.75E-15mmHg at 25°C2

藥品相關(guān)信息藥品分類一級分類：內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物二級分類：糖尿病及胰島疾病用藥物三級分類：

吡格列酮與羅格列酮是目前我國臨床上治療糖尿病常用的噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物，屬胰島素增敏劑?？蓽p少外周組織和肝臟的胰島素抵抗，增加依賴胰島素的葡萄糖的處理，并減少肝糖的輸出。作用及作用機制同羅格列酮，在治療期間能降低甘油三酯 (TG)及升高高密度脂蛋白(HDL)。

動物實驗表明，本品可減少胰島素抵抗的高血糖、高胰島素血癥及高三酰甘油。本品引起的代謝變化導(dǎo)致了依賴胰島素的組織應(yīng)答的增加。

由于本品提高了循環(huán)胰島素的作用(即降低胰島素抵抗)，因此它不能降低缺乏內(nèi)源性胰島素的動物模型的血糖。3

吡格列酮適應(yīng)癥主要適用于單靠飲食和運動不能控制血糖的非胰島素依賴型糖尿病(Ⅱ型)患者的治療?？蓡为氈委熁蚺c磺酰脲類降糖藥、二甲雙胍和胰島素合用治療。

藥理作用吡格列酮通過直接降低胰島素抵抗和改善β細胞功能達到持久的控制血糖。吡格列酮是一種具有高度選擇性且作用很強的過氧化物酶體增殖活化受體 γ (PPARγ) 激動劑。該受體是一種蛋白質(zhì)，存在于胰島素敏感組織的脂肪、骨骼肌和肝臟組織中。4

藥代動力學(xué)吡格列酮的絕對生物利用度是99%，口服給藥后，空腹情況下30min可在血中測到吡格列酮，2h達到峰濃度。食物會將峰濃度時間推遲到3～4h，血漿t1/2為3～7h。吡格列酮主要與血清清蛋白結(jié)合，通過羥基化和氧化作用代謝，大部分以原形或代謝產(chǎn)物形式排泄入膽汁，并從糞便清除。 吡格列酮可增加胰島中胰島素含量而對胰島素的分泌無影響。吡格列酮通過減少細胞死亡來防止β細胞的減少，這些證據(jù)表明吡格列酮對β細胞有保護作用。

吡格列酮可降低高胰島素血癥和血漿游離脂肪酸水平。血漿胰島素水平降低表明吡格列酮可減輕胰腺β細胞的負擔。由于游離脂肪酸水平高對胰腺有毒性作用，因此降低游離脂肪酸水平亦對胰腺β細胞功能有保護作用。因此，對2型糖尿病的基本生理環(huán)節(jié)是減少胰島素抵抗，改善β細胞功能達到控制血糖。

用法用量本品單獨治療，起始劑量，每天15～30mg，飯前或飯后服用，如漏服，無須增量，僅需服用當日用量。視患者的血糖情況，可調(diào)整劑量，但每天最大推薦劑量為45mg。聯(lián)合治療：1.磺酰脲類：維持原磺酰脲類降糖藥用量，每天服用本品15～30mg。如出現(xiàn)低血糖，調(diào)整磺酰脲類降糖藥的用量。2.二甲雙胍：維持原二甲雙胍用量，每天服用本品15 ～30mg。如出現(xiàn)低血糖，調(diào)整二甲雙胍的用量。3.胰島素：維持原胰島素用量，每天服用本品15～ 30mg。如出現(xiàn)低血糖或血糖降到100mg/dl時，胰島素減量10%～ 25%。應(yīng)用本品治療Ⅱ型糖尿病，根據(jù)患者的降糖反應(yīng)，建議制定個體化治療方案，長時間治療應(yīng)每三個月檢測HbAlC水平。

臨床評價臨床研究表明，吡格列酮可改善胰島素抵抗患者的胰島素敏感性，提高胰島素對細胞的反應(yīng)性，并改善體內(nèi)葡萄糖平衡障礙。作用至少可持續(xù)1年，在臨床對照實驗中，吡格列酮與磺酰脲類、二甲雙胍或胰島素合用，能提高療效。國內(nèi)多中心、隨機、雙盲、平行對照資料顯示，吡格列酮對Ⅱ型糖尿病患者用藥12周，降低空腹血糖有效率為40.66%，有效率為 75.82%，降低餐后高血糖有效率為 51.38%，有效率為86.24%，應(yīng)用12周后，患者血壓、心率、心電及實驗室各項指標均未見異常。

安全性在雌、雄大鼠中進行的一項為期2年的致癌性試驗結(jié)果顯示，當經(jīng)口給予一種吡格列酮劑量達63mg/（kg·d）（按體表面積折算，相當于臨床推薦最大劑量的14倍）時，除膀胱外，其他器官未出現(xiàn)給藥所致的腫瘤。當給藥劑量≥4mg/（kg·d）（按體表面積折算，幾乎與臨床推薦最大劑量相等）時，在雄性大鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)良性和（或）惡性過渡性細胞腫瘤。然而，一項在雌、雄小鼠中進行的長達2年的致癌性試驗結(jié)果卻表明，經(jīng)口給藥劑量達100mg/（kg·d）（按體表面積折算，相當于臨床推薦最大劑量的11倍），任何器官均未出現(xiàn)因給藥所致的腫瘤。

在國外開展的流行病學(xué)研究中，觀察到與糖尿病患者使用吡格列酮相關(guān)的膀胱癌風險，長期服用吡格列酮有風險增加的趨勢。

2011年6月15日，F(xiàn)DA發(fā)表聲明，告知公眾服用吡格列酮1年以上可能與膀胱癌風險增大有關(guān)。這一警告信息被要求添加至含有吡格列酮成分藥品的標簽中，上述藥品的患者用藥指南也會進行相應(yīng)修改。

2011年6月9日，法國衛(wèi)生安全和健康產(chǎn)品局（AFSSAPS）正式宣布將暫停吡格列酮在法國的銷售，一并暫停銷售的還有吡格列酮與二甲雙胍的復(fù)方制劑。

2011年6月10日，德國聯(lián)邦藥品與醫(yī)療用品研究局（BfArM）做出了與法國藥品管理機構(gòu)相同的決定，暫停吡格列酮的銷售并要求醫(yī)生不對新患者處方該藥，但法、德兩機構(gòu)均不建議正在服藥的患者停止用藥，直至其在醫(yī)生指導(dǎo)下?lián)Q用其他藥物。

藥物劑型吡格列酮片劑：15mg/片；30mg/片。室溫密閉干燥保存，避免受潮。

注意事項對本品或制劑成分過敏的患者禁用。本品只有在胰島素存在的情況下才發(fā)揮抗高血糖的作用，因此，吡格列酮不適用于Ⅰ型糖尿病患者或糖尿病酮癥酸中毒的患者。對有胰島素抵抗的絕經(jīng)前停止排卵的患者，用噻唑烷二酮類包括吡格列酮治療，可導(dǎo)致重新排卵。

與含乙炔雌二醇及炔諾酮的避孕藥合用，可使2種激素的血漿濃度降低約30%。本品對格列吡嗪、地高辛、華法林和二甲雙胍無影響。 CYP3A4抑制對本品的代謝有一定作用。酮康唑在體外可明顯抑制本品的代謝。除膀胱外未發(fā)現(xiàn)其他器官有藥物誘導(dǎo)性腫瘤。本品可使血漿容積增加，心功能Ⅲ級或Ⅳ級病人慎用，用藥期間應(yīng)對肝、腎功能監(jiān)測。

不良反應(yīng)1.血液 可出現(xiàn)貧血，在臨床實驗中，血紅蛋白平均降低2%～4%(在開始治療的4～12周更明顯)。單用本品時，貧血發(fā)生率為1%；聯(lián)用二甲雙胍時，貧血發(fā)生率為1.2%。導(dǎo)致貧血的原因可能是由于血容量增加。2.心血管系統(tǒng) 可導(dǎo)致血容量增加，進而可因心臟前負荷增加而致心臟肥大。單用本品時，輕至中度水腫發(fā)生率為4.8%；聯(lián)用胰島素時，水腫的發(fā)生率(15.3%)高于聯(lián)用磺脲類抗糖尿病藥或二甲雙胍。3.神經(jīng)精神系統(tǒng) 有資料顯示，單用本品時頭痛發(fā)生率為9.1%。此外，一個小規(guī)模對照實驗研究發(fā)現(xiàn)，9%的患者出現(xiàn)了感覺異常。4.代謝/內(nèi)分泌系統(tǒng) 本品聯(lián)用磺脲類抗糖尿病藥治療時，低血糖的發(fā)生率為2%；當胰島素分別聯(lián)用本品15mg和30mg治療時，低血糖的發(fā)生率分別為8%、15%。5.胃腸道 偶見腹部不適。6.肝臟 尚無肝功能衰竭的報道。7.眼 有個案報道，一例患者在治療中(一日30mg)出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變惡化，但與本品的關(guān)系尚不明確。8.呼吸系統(tǒng) 在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，使用本品治療后可出現(xiàn)上呼吸道感染(13.2%)、鼻竇炎(6.3%)和咽炎(5.1%)。9.皮膚 有個案報道，一例女性患者在治療(一日30mg)的第7日出現(xiàn)血管性水腫，停用本品并使用糖皮質(zhì)激素治療后，患者的癥狀迅速緩解，以后未再復(fù)發(fā)。10.肌肉骨骼系統(tǒng) 臨床試驗報道，本品致肌痛的發(fā)生率為5.4%，實驗室檢查發(fā)現(xiàn)有7位患者的肌酸磷酸激酶高出正常值上限10倍，其中2位患者因此停止治療，另5位患者堅持治療后未發(fā)生臨床后遺癥。

藥物相互作用1.與葡萄甘露聚糖合用時，可增強降血糖作用。2.與苦瓜合用時，由于肝和外周組織的血糖利用度和胰島素活性提高，發(fā)生低血糖的風險增加。3.與桉樹屬植物、葫蘆巴、人參合用時，可能導(dǎo)致低血糖。4.由于胍膠可延緩胃排空，故與本品合用時，導(dǎo)致低血糖的風險增加。5.與車前草、圣·約翰草合用時，發(fā)生低血糖的風險增加。6.與闊葉灌木叢類、聚合草、石蠶屬植物、金不換(主要成分為左旋延胡索乙素)、卡乏椒素、薄荷、黃芩屬植物、纈草合用時，可導(dǎo)致血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高。7.在健康受試者中研究顯示，本品不改變地高辛、華法林、格列吡嗪的穩(wěn)態(tài)藥動學(xué)指標。對單劑二甲雙胍的藥動學(xué)指標也沒有影響。8.本品與含乙炔雌二醇、炔諾酮的口服避孕藥合用時，可使后者的血漿濃度降低約30%，這可能會使避孕作用消失。9.酮康唑在體外可明顯抑制本品的代謝，兩者同服時患者應(yīng)更頻繁地評估血糖控制情況。

限制/停用糖尿病藥吡格列酮有致癌風險 法國已停用

記者17日從美國食品藥品管理局（FDA）獲悉，服用糖尿病藥物吡格列酮（商品名愛妥糖，日本武田株式會社生產(chǎn)）一年以上，得膀胱癌的風險明顯增加。目前該款藥物在法國已停用。

FDA稱，經(jīng)過五年的試驗，數(shù)據(jù)顯示，大劑量、長期服用吡格列酮藥物的患者患膀胱癌的可能性明顯增加。因此，F(xiàn)DA要求，此項風險信息將被添加到該款藥物標簽中的警告和注意事項中。FDA同時提到，法國藥品監(jiān)督管理部門健康產(chǎn)品衛(wèi)生安全局（AFSSAPS）已經(jīng)暫停吡格列酮在法銷售。

據(jù)了解，吡格列酮主要適用于Ⅱ型糖尿?。ǚ且葝u素依賴性糖尿病）患者，隨著同類藥羅格列酮——英國葛蘭素公司生產(chǎn)的糖尿病藥文迪雅在美國嚴格限制使用和歐洲禁售后，該藥的市場目前正在進一步擴大。

據(jù)了解，中國現(xiàn)有近億名糖尿病患者，其中主要是Ⅱ型糖尿病患者。吡格列酮是我國使用非常廣泛的一種糖尿病藥物，國家藥監(jiān)局藥品數(shù)據(jù)庫顯示，僅以吡格列酮為主要成分的國產(chǎn)藥物就有54種之多，其中部分藥物在藥房能憑處方購買。

國家食品藥品監(jiān)督管理局于2012年4月24日根據(jù)不良反應(yīng)評估結(jié)果，為控制藥品使用風險，國家食品藥品監(jiān)督管理局決定對吡格列酮的說明書進行修訂，修訂內(nèi)容包括：

1．在[禁忌]項下增加以下內(nèi)容：現(xiàn)有或既往有膀胱癌病史的患者或存在不明原因的肉眼血尿的患者禁用本品。

2．在[不良反應(yīng)]項下增加以下內(nèi)容：

膀胱癌：在國外開展的流行病學(xué)研究中，觀察到與糖尿病患者使用吡格列酮相關(guān)的膀胱癌風險，長期服用吡格列酮有風險增加的趨勢。一項流行病學(xué)研究的中期分析顯示，總體分析結(jié)果并沒有顯示膀胱癌的風險顯著性增加（HR 1.2[95%CI 0.9—1.5]，但分層分析顯示治療期為2年或更長時間的患者膀胱癌的風險有所增加（HR 1.4[95%CI 1.03—2.0]）。另一項流行病學(xué)研究顯示，使用吡格列酮與膀胱癌風險的增加相關(guān)（HR 1.22，[95%CI 1.05—1.43]），使用期為1年或更長時間的患者膀胱癌風險進一步升高（HR 1.34[95%CI 1.02—1.75]）。5

3．在[注意事項]項下增加以下內(nèi)容：（1）治療開始之前，應(yīng)向患者或其家屬充分解釋膀胱癌風險。當發(fā)生任何血尿、尿急、排尿疼痛癥狀時，病人必須立即咨詢醫(yī)生。（2）服用吡格列酮過程中應(yīng)定期檢查，如尿液檢查。如觀察到異常，應(yīng)采取適當?shù)拇胧４送?，停止服用吡格列酮后?yīng)繼續(xù)觀察。