[科普中國(guó)]-曲伐沙星

曲伐沙星（trovafloxacin）又名特伐沙星，分子式為C20H15F3N4O3，分子量為416.35300，密度為1.612g/cm3，熔點(diǎn)為246oC，沸點(diǎn)為630.5oC at 760mmHg，閃點(diǎn)為335.1oC，折射率為1.672。

化合物簡(jiǎn)介基本信息中文名稱：曲伐沙星

中文別名：特伐沙星；聚苯乙烯磺酸鈣;7-[(1α,5α,6α)-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]-3-己基]-1-(2,4-二氟苯基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-1,8-萘啶-3-羧酸;(1Α,5Α,6Α)-7-(6-氨基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-1-(2,4-二氟苯基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧-1,8-萘啶-3-羧酸;

英文名稱：trovafloxacin

英文別名：7-[(1R,5S)-6-azanyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl]-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid;7-(3-azabicyclo[3.1.0]hexyl)-naphthyridone;7-[(1R,5S)-6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl]-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylicacid;7-[(1R,5S)-6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl]-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-keto-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid;TROVAFLOXACIN;

CAS號(hào)：147059-72-1

分子式：C20H15F3N4O3

分子量：416.35300

結(jié)構(gòu)式：

精確質(zhì)量：416.11000

PSA：101.450001

LogP：2.65980

物化性質(zhì)密度：1.612g/cm3

熔點(diǎn)：246oC

沸點(diǎn)：630.5oC at 760mmHg

閃點(diǎn)：335.1oC

折射率：1.672

蒸汽壓：9.21E-17mmHg at 25°C1

分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)1、 摩爾折射率：96.76

2、 摩爾體積（cm3/mol）：258.2

3、 等張比容（90.2K）：751.1

4、 表面張力（dyne/cm）：71.5

5、 極化率（10-24cm3）：38.362

計(jì)算化學(xué)數(shù)據(jù)1.疏水參數(shù)計(jì)算參考值（XlogP）:無(wú)

2.氫鍵供體數(shù)量:2

3.氫鍵受體數(shù)量:10

4.可旋轉(zhuǎn)化學(xué)鍵數(shù)量:3

5.互變異構(gòu)體數(shù)量:無(wú)

6.拓?fù)浞肿訕O性表面積99.8

7.重原子數(shù)量:30

8.表面電荷:0

9.復(fù)雜度:770

10.同位素原子數(shù)量:0

11.確定原子立構(gòu)中心數(shù)量:2

12.不確定原子立構(gòu)中心數(shù)量:0

13.確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量:0

14.不確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量:0

15.共價(jià)鍵單元數(shù)量:12

生產(chǎn)方法450ml THF、50ml水、127ml甲磺酸和7-氯-1-(2,4-二氟苯基)-7-氟-1,4-二氫-4-氧代-1，8-喹啉-3-羧酸乙酯一起回流1h，冷至25℃。過(guò)濾收集結(jié)晶，用THF洗，真空干燥，得7-氯-1-(2,4-二氟苯基)-7-氟-1,4-二氫-4-氧代-1,8-喹啉-3-羧酸，收率89%，mp 250℃。500mg 7-氯-1-(2,4-二氟苯基)-7-氟-1,4-二氫-4-氧代-1,8-喹啉-3-羧酸、624mg(1α,5α,6α)-6-氨基-3-氮雜二環(huán)己烷二甲苯磺酸鹽、0.6ml三乙胺和5ml甲醇，一起回流16h。過(guò)濾收集形成的白色固體，在THF中回流，再過(guò)濾收集。得450ml特伐沙星，收率75%，mp 225～228℃(分解)。1

用途喹諾酮類抗菌藥。1

藥理毒理曲氟沙星為氟喹諾酮類抗生素，與早期同類藥物環(huán)丙沙星（ciprofloxacin）和氧氟沙星（ofloxacin）比較，曲氟沙星有較高的抗革蘭陽(yáng)性菌活性，尤其對(duì)肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)作用顯著。它的消除半衰期大約為10h，使得其對(duì)許多感染可采取每日一次的給藥方案。
最佳殺菌濃度(optimum bactericidal concentrations，OBC)研究表明，對(duì)于大腸埃希菌和金葡菌，曲氟沙星的殺菌機(jī)制是不參與活性蛋白或RNA合成，對(duì)非分裂菌具有活性。然而，對(duì)于肺炎鏈球菌，曲氟沙星的殺菌機(jī)制是參與細(xì)菌復(fù)制和蛋白或RNA合成。
體外研究表明，曲氟沙星對(duì)大多數(shù)鏈球菌屬(Streptococci)包括肺炎鏈球菌(S. pneumoniae)的最小抑菌濃度MIC90為0.06～0.25μg.ml-1，對(duì)大多數(shù)葡萄球菌屬(Staphylococci)為0.06μg.ml-1或更低。耐青霉素(penicillin-resistant)的肺炎鏈球菌可在0.25μg.ml-1或更低水平上被抑制。對(duì)耐甲氧西林(methicillin-resistant)的金葡菌和凝固酶陰性的葡萄球菌的抑制濃度分別為4，2μg.ml-1。對(duì)于腸球菌MIC90為0.5～8μg.ml-1。對(duì)于大多數(shù)分離的腸桿菌濃度為0.1～1μg.ml-1綠膿桿菌和厭氧菌MIC90為1μg.ml-1或更低；沙眼衣原體通常為0.06μg.ml-1或更低；奈瑟球菌和嗜肺軍團(tuán)菌低于0.005μg.ml-1。
體外研究表明，曲氟沙星抗鏈球菌屬、葡萄球菌屬、腸球菌屬和大多數(shù)厭氧菌(包括脆弱擬桿菌)的活性優(yōu)于環(huán)丙沙星和氧氟沙星；然而這三個(gè)藥物對(duì)抗綠膿桿菌和腸桿菌的活性相似。
曲氟沙星抗淋病菌株的體外活性優(yōu)于環(huán)丙沙星和氧氟沙星；且具有較高的抗沙眼衣原體(chlamydia trachomatis)和衣原體肺炎(chlamydia pneumoniae)作用。3

藥代動(dòng)力學(xué)曲氟沙星口服后迅速吸收，約1 h 達(dá)血清峰濃度，口服生物利用度約為90%。藥物的血漿蛋白結(jié)合率為75%。肺組織濃度高，多劑量給藥，每日口服200 mg后支氣管粘膜藥物濃度與血清藥物濃度平行；6 h 上皮內(nèi)液和肺泡巨噬細(xì)胞內(nèi)濃度分別是相應(yīng)血清濃度的2到14倍。腦脊液濃度約為相應(yīng)血清濃度的25%； 曲氟沙星經(jīng)肝代謝，口服后約5%的藥物以原形自尿排泄。消除半衰期為10 h。
健康受試者單劑量口服每日一次100 mg 或300 mg 曲氟沙星后，平均血清峰濃度分別為1，2.9 μg.ml-1。這些受試者接受100 mg和300 mg多劑量給藥，9，14d后，蓄積最小，日蓄積因子約為1.25；兩周后各自血清峰濃度為1.1μg.ml-1 和3.3 μg.ml-1；100 mg，9，14d內(nèi)平均血清谷濃度大約為0.2 μg.ml-1；每天口服300 mg，血清谷濃度為0.5～0.7 μg.ml-1。
與其它常用的氟喹諾酮類藥物環(huán)丙沙星、洛美沙星(lomefloxacin)和氧氟沙星不同，曲氟沙星單劑量或多劑量口服100mg或300mg 后，大約僅有5%的原形藥物出現(xiàn)在24h尿中，腎清除率為0.4～0.5L.h-1。單劑量口服100mg和300mg，在12～24h內(nèi)，原形藥物的平均尿藥濃度為2μg.ml-1和4 μg.ml-1；藥物的低腎清除率或許與相對(duì)高的蛋白結(jié)合率有關(guān)。糞清除是曲氟沙星的主要消除途徑，放射活性顯示單劑量口服200mg后，240h 內(nèi)大約有63.3%的藥物出現(xiàn)于糞便中。3

適應(yīng)癥與其它常用氟喹喏酮類藥物比較，曲氟沙星的特點(diǎn)在于可每日給藥一次，并對(duì)多數(shù)耐藥的革蘭陽(yáng)性菌，包括葡萄球菌屬、鏈球菌屬和腸球菌等具有較高的活性。曲氟沙星顯示有希望作為單一藥物在治療厭氧菌和需氧菌混合感染中發(fā)揮作用。其抗肺炎鏈球菌的活性，建議用于社區(qū)獲得性肺炎的治療。然而在治療耐藥的革蘭陽(yáng)性菌感染以及對(duì)其它氟喹諾酮類藥物耐藥感染的療效，有待于進(jìn)一步評(píng)價(jià)。有限的研究表明，曲氟沙星對(duì)淋病、流行性腦膜炎及沙眼衣原體感染有效。3

用法用量對(duì)于沙眼衣原體、泌尿生殖系感染，每日一次，每次口服曲氟沙星 200mg ，連續(xù)服用5d。 對(duì)無(wú)并發(fā)癥的淋病，單劑量口服50mg。3

不良反應(yīng)本品的肝臟毒性較明顯，可出現(xiàn)氨基轉(zhuǎn)移酶升高、肝炎癥狀、嚴(yán)重肝損害及肝衰竭。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)發(fā)布了本品引起肝臟毒性危險(xiǎn)的通告；歐盟也警告歐洲各國(guó)，如果出現(xiàn)了肝損害癥狀則停止使用。不良反應(yīng)包括以下幾方面。

心血管系統(tǒng) 靜脈給藥可能引起靜脈炎。

中樞神經(jīng)系統(tǒng) 主要有眩暈(發(fā)生率為2.4%～11%)，嗜睡、頭痛和感覺(jué)異常相對(duì)少見(jiàn)。此外，有引起癲癇、不自主肌肉震顫、步態(tài)不穩(wěn)、精神混亂、脫髓鞘性神經(jīng)病等報(bào)道，在增加劑量的過(guò)程中有可能出現(xiàn)頭痛。

泌尿生殖系統(tǒng) 念珠菌性陰道炎。

消化系統(tǒng) 可出現(xiàn)惡心、嘔吐，還可引起腹部痙攣性疼痛。本品具有肝臟毒性，可出現(xiàn)肝酶異常(天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高)，肝炎癥狀如右上腹疼痛、腹水及腹圍增加、疲乏等，黃疽和肝衰竭(極個(gè)別可發(fā)生急性重型肝炎伴嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，導(dǎo)致死亡)，使用本品超過(guò)2周或再次使用本品時(shí)，發(fā)生嚴(yán)重肝臟損害的危險(xiǎn)顯著增加。

血液系統(tǒng) 可引起白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)升高，葡萄糖-6-磷酸脫氫-6-磷酸脫氫酶缺乏-6-磷酸脫氫酶缺乏癥患者使用本品可能發(fā)生溶血。

皮膚 靜脈給藥時(shí)注射部位反應(yīng)發(fā)生率為2%～5%。本品可能引起皮疹，有引起暴發(fā)型中毒性表皮溶解壞死(TEN)及剝脫性皮炎、出汗、臉紅、瘙癢的報(bào)道。本品引起光毒性的可能性比環(huán)丙沙星和洛美沙星小。3

禁忌本品與其他氟喹諾酮類藥物可能存在交叉過(guò)敏，對(duì)本品及其他氟喹諾酮類藥物過(guò)敏者禁用。

本品對(duì)18歲以下患者的有效性與安全性尚未確定，應(yīng)禁用。3

注意事項(xiàng)肝功能不全者慎用。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者慎用。

有癥狀的胰腺炎患者慎用。

葡萄糖-6-磷酸脫氫-6-磷酸脫氫酶缺乏-6-磷酸脫氫酶缺乏癥患者慎用。

本品妊娠安全分級(jí)為C級(jí)，孕婦慎用。

本品可分泌進(jìn)入乳汁，哺乳期婦女用藥應(yīng)權(quán)衡利弊。

本品多用于院內(nèi)獲得性肺炎、并發(fā)腹腔感染、嚴(yán)重危及生命或肢體的感染等嚴(yán)重感染。

鋁、鎂、鈣等陽(yáng)離子的螯合作用可減少本品的吸收，口服本品前后2h內(nèi)不宜服用該類藥物。

配制靜脈給藥的溶液時(shí)應(yīng)使用5%葡萄糖注射液稀釋本品，0.9%氯化鈉注射液可與本品形成阿拉曲伐沙星鹽酸鹽酸鹽而發(fā)生沉淀，也不可單獨(dú)使用乳酸林格液來(lái)稀釋本品。

用藥期間應(yīng)注意監(jiān)測(cè)肝功能。當(dāng)懷疑病原菌為銅綠假單胞菌時(shí)，應(yīng)做相關(guān)細(xì)菌學(xué)檢查。

使用本品療程一般不超過(guò)14日，在使用本品過(guò)程中出現(xiàn)任何肝功能不全的臨床表現(xiàn)(如疲勞、厭食、胃痛伴惡心嘔吐、皮膚及鞏膜發(fā)黃、尿色加深)，應(yīng)立即停藥并檢測(cè)肝功能。

一般先使用本品的靜脈制劑，隨后調(diào)整為口服給藥，在給藥方式調(diào)整時(shí)除某些特定感染需要減少劑量外，一般無(wú)需調(diào)整劑量。

靜滴時(shí)應(yīng)將藥物稀釋到濃度為1～2mg/ml，滴注時(shí)間應(yīng)在60min以上。不得將未稀釋的原藥?kù)o注。

本品可能有光毒性，使用本品時(shí)應(yīng)避免長(zhǎng)時(shí)間暴露于陽(yáng)光下。

本品口服用藥為曲伐沙星，靜脈給藥為阿拉曲伐沙星。3

藥物相互作用與茶堿合用，茶堿的藥時(shí)曲線下面積和血藥濃度峰值輕度升高，可能機(jī)制是降低茶堿清除率，但該變化臨床意義不明顯。

與阿奇霉素合用不會(huì)影響本品的生物利用度，但胃腸道不良反應(yīng)增加。

與含鋁和鎂的抗酸藥、硫糖鋁、碳酸鈣、鐵劑、去羥肌苷、茴香籽等同服時(shí)，本品藥時(shí)曲線下面積減少，血藥濃度峰值下降，生物利用度降低。

與西咪替丁、奧美拉唑合用時(shí)，本品的藥時(shí)曲線下面積及血藥濃度峰值變化分別為5%和17%，無(wú)需調(diào)整藥物劑量。

與環(huán)孢素合用時(shí)環(huán)孢素的藥時(shí)曲線下面積及血藥濃度峰值下降不超過(guò)10%。

與嗎啡合用時(shí)，本品的藥時(shí)曲線下面積減少，血藥濃度峰值下降，療效降低，而嗎啡藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯變化。3