[科普中國]-尼洛替尼

尼洛替尼（Nilotinib），別名尼羅替尼，是一種灰白色固體的化學(xué)品。分子式為C28H22F3N7O，分子量為529.51600。尼羅替尼為抗腫瘤藥，臨床上主要用于治療對格列衛(wèi)（伊馬替尼）耐藥的慢性粒細(xì)胞性白血病。

基本信息中文名稱：尼羅替尼

英文名稱：nilotinib

英文別名：Nilotinib,AMN107,Tasigna; Nilotinib(AMN 107); its intermediates; AMN 107; Nilotinib (AMN-107)

CAS號：641571-10-0

分子式：C28H22F3N7O

化學(xué)結(jié)構(gòu)：

分子量：529.51600

精確質(zhì)量：529.18400

PSA：97.62000

LogP：6.50180

物化性質(zhì)外觀與性狀：灰白色固體

密度：1.36 g/cm3

折射率：1.65

儲存條件：-20°C Freezer1

尼洛替尼藥品相關(guān)信息尼洛替尼的來由尼洛替尼是由伊馬替尼的分子結(jié)構(gòu)改進(jìn)而來的，對BCR-ABL激酶 活性有更強(qiáng)的選擇性，對酪氨酸激酶的抑制作用較伊馬替尼強(qiáng)30倍，可抑制對伊馬替尼耐藥的BCR-ABL突變型的激酶活性。同時(shí)還能抑制KIT和PDGFR激酶活性。

尼洛替尼的藥理作用每天服用兩次，尼洛替尼可以通過靶向性地作用于Bcr-Abl蛋白，來抑制含有異常染色體的癌細(xì)胞的產(chǎn)生。

尼洛替尼的藥動學(xué)CML患者接受尼羅替尼50一1 200 mg qd或400～600 mg bid治療，其達(dá)峰時(shí)間為3 h，連續(xù)給藥8 d，血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)，400mg bid的穩(wěn)態(tài)C.為3．6 wmol·L～；消除半衰期為15 h，穩(wěn)態(tài)AUC比首次給藥大2倍(qd)和3．8倍(bid)。尼羅替尼的主要代謝途徑為氧化和羥基化，在血清中主要以原藥形式存在，其代謝產(chǎn)物無生物活性。健康志愿者接受單劑量的尼羅替尼后，超過90%的本品在7 d內(nèi)通過糞便排泄，其中69%為藥物原形。2

尼洛替尼的臨床研究在臨床試驗(yàn)中，使用Tasigna治療后，42%的對格列衛(wèi)耐藥的慢性期費(fèi)城染色體陽性（Ph+）CML患者會出現(xiàn)異常染色體減少或者消失的情況；而在處于加速期的患者 中，也有31%的患者能夠獲得同樣的效果。

基于一項(xiàng)關(guān)鍵的II期臨床研究設(shè)計(jì)評價(jià)尼羅替尼口服制劑對抗甲磺酸伊馬替尼或以其治療明顯出現(xiàn)毒性緩慢期和加速期Ph+CML患者的臨床試驗(yàn)所產(chǎn)生的積極結(jié)果:有效率高、耐受性好、安全性可管理。瑞士在全世界范圍內(nèi)首次批準(zhǔn)諾華公司的強(qiáng)效和新穎的靶向治療藥尼羅替尼口服片劑(商品名：Tasigna)上市，用于治療對甲磺 酸伊馬替尼(商品名：Glivec)治療無效或不能耐受威脅生命的血癌慢性粒細(xì)胞白血病(CML)。

藥物相互作用在體外，尼羅替尼是CYP3A4，CYP2C8，CYI>2C9，CYP2D6和UGTlAl競爭性抑制劑，能使由這些酶消除的藥物濃度升高。本品由CYP3A4代謝，CYP3A4的強(qiáng)抑制劑或誘導(dǎo)劑可顯著升高或降低尼羅替尼的濃度。本品還是P-糖蛋白的底物，當(dāng)本品與抑制P-糖蛋白的藥物合用時(shí)，尼羅替尼的血藥濃度可能會增加。2

劑量規(guī)格尼羅替尼300mg/片，400mg/片。

具體藥品品種信息【藥品名稱】:達(dá)希納

【通 用 名】:尼洛替尼

【達(dá)希納生產(chǎn)企業(yè)】:Novartis Pharma Stein AG

【達(dá)希納規(guī)格】:200mg*28粒

強(qiáng)效精準(zhǔn)的第二代酪氨酸激酶抑制劑，有效治療產(chǎn)生耐藥的或不耐受的慢性髓性白血病患者。

在對現(xiàn)有治療產(chǎn)生耐藥的或者不耐受的費(fèi)城染色體陽性慢性髓性白血病患者中，達(dá)希納的緩解率可達(dá)49% 。不會出現(xiàn)使用格列衛(wèi)時(shí)出現(xiàn)的毒性反應(yīng)。達(dá)希納是一種新型的靶向腫瘤治療藥物，它對那些產(chǎn)生格列衛(wèi)（伊馬替尼）耐藥或者不能耐受的慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）患者療效顯著。每天服用兩次，達(dá)希納（尼洛替尼）可以通過靶向性地作用于bcr-abl蛋白，來抑制含有異常染色體的癌細(xì)胞的產(chǎn)生。bcr-abl蛋白是由含有異常的費(fèi)城染色體的細(xì)胞產(chǎn)生的，在患有CML的患者中，這種蛋白質(zhì)被認(rèn)為是致癌白細(xì)胞過度增殖的一個重要因素。

研發(fā)歷程慢性粒細(xì)胞白血病是四種最常見的白血病之一，在世界上所有的白血病病例中大約占15%。如果不治療，CML將在三到五年的時(shí)間里，從初期（慢性期）經(jīng)過一個過渡期（加速期）發(fā)展到急變期，從而迅速致命。而對于慢性粒細(xì)胞白血病患者，諾華公司2001年推出的格列衛(wèi)（Gleevec）具有很好的療效。該藥通過攻擊CML癌癥細(xì)胞中的異常蛋白質(zhì)bcr-abl來進(jìn)行治療的。但諾華認(rèn)為格列衛(wèi)還有改進(jìn)的空間，終于研制出格列衛(wèi)的更新產(chǎn)品——達(dá)希納（尼洛替尼，Tasgina）。達(dá)希納能更有效針對誘發(fā)癌癥的bcr-abl基因及其變異基因。達(dá)希納（尼洛替尼）的作用機(jī)理 諾華公司基于對格列衛(wèi)（伊馬替尼）bcr-abl復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)的了解，合理設(shè)計(jì)了一種針對bcr-abl耐藥突變的新型abl激酶抑制劑，在甲基哌啶部分加入新的結(jié)合基團(tuán)，同時(shí)保留一個酞胺藥效基團(tuán)以保持對G1u286和AsP381的H鍵相互作用。這就是達(dá)希納（尼洛替尼），是一種高親和力的以氨基嘧啶為基礎(chǔ)的ATP競爭性抑制劑。體外研究顯示，能夠選擇性抑制bcr-aLl自磷酸化，降低野生型bcr-aLl和格列衛(wèi)耐藥突變細(xì)胞的增殖和發(fā)育能力。達(dá)希納（尼洛替尼）的使用效果 采用達(dá)希納（尼洛替尼）治療對于大多數(shù)晚期CML患者都是有效的。對于加速期的患者，總體血液學(xué)反應(yīng)率（白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常化）為72%，而細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)率（Ph染色體減少或消失）為48%。在急變期患者中，這兩種反應(yīng)率分別為39%和27%。

Ⅱ期臨床研究表明，達(dá)希納（尼洛替尼）對46%的具有格列衛(wèi)抗藥性的病人有效，且副作用更小，通常不會出現(xiàn)使用格列衛(wèi)治療時(shí)常見的毒性反應(yīng)（例如液體潴留、體表水腫、體重增加）。達(dá)希納（尼洛替尼）的不良反應(yīng) 研究人員認(rèn)為，達(dá)希納（尼洛替尼）在總體上可以被很好地耐受。其常見的不良事件包括骨髓抑制、一過性血間接膽紅素升高癥和皮疹。此外，研究人員還觀察到，使用達(dá)希納通常不會出現(xiàn)格列衛(wèi)（伊馬替尼）治療時(shí)常見的毒性反應(yīng)（例如液體潴留、體表水腫、體重增加），或者極罕見的胸腔和心包積液。