[科普中國]-沙格列汀

沙格列汀ONGLYZA? (saxagliptin沙格列汀片)是一種高效二肽基肽酶-4（Dipeptidyl Peptidase 4，DPP-4）抑制劑，通過選擇性抑制DPP-4，可以升高內(nèi)源性胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like Peptide-1，GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽（Glucose-dependent Insulinotropic Peptide，GIP）水平，從而調(diào)節(jié)血糖。

基本信息中文名稱：沙格列汀

中文別名：沙克列汀；(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羥基三環(huán)[3.3.1.13,7]癸烷-1-基)乙?；鵠-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-腈；

英文名稱：Saxagliptin

英文別名：Saxagliptin;(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-Amino-2-(3-hydroxytricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile;BMS 477118;Onglyza;Saxagliptin(BMS 477118);Saxagliptin 15ND2;(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-aMino-2-(3-hydroxyadaMantan-1-yl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile;Saxagliptin HCl

CAS號：361442-04-8

分子式：C18H25N3O2分子量：315.41000 精確質(zhì)量：315.19500

PSA：90.35000

LogP：1.79618

化學(xué)結(jié)構(gòu)：

物化性質(zhì)密度：1.35g/cm3

沸點：548.7oC at 760mmHg

閃點：285.6oC

折射率：1.641

沙格列汀藥品相關(guān)信息沙格列?。╯axagliptin，Sax）是一種強效 選擇性DPP-4抑制劑 可特異性延長對 DPP-4的抑制從而延長內(nèi)源性GLP-1和GIP持續(xù)作用時間 降低血糖 Z011年5月5日 Sax在中國獲得上市批準(zhǔn)（商品名 安立澤）用于治療TZDM。

1、 藥理作用作用機制是通過阻斷GLP-l降解起作用，GLP-I是攝入食物后在腸內(nèi)自然產(chǎn)生的激素，調(diào)節(jié)胰島素的分泌，并可加強周圍組織葡萄糖的利用度。

2、 藥代動力學(xué)沙格列汀的血漿濃度具有劑量比例性，且對于健康受試者和2型糖尿病患者，其藥代動力學(xué)參數(shù)相似。在2型糖尿病患者中，沙格列汀抑制DPP-4酶活性長達(dá)24 h。在口服葡萄糖或進(jìn)餐后，沙格列汀對DPP-4酶的抑制作用導(dǎo)致GLP-1和GIP的活性水平增加2-3倍，并且能降低胰高血糖素濃度，葡萄糖依賴性地增加胰腺β細(xì)胞分泌胰島素。達(dá)到最大血漿藥物濃度的時間為

約70%的沙格列汀可在尿液中回收，表明在口服給藥后沙格列汀可被廣泛吸收。沙格列汀可通過代謝（21%-52%的給藥劑量以主要代謝產(chǎn)物形式在尿液中回收）和腎臟排泄（12%-29%給藥劑量以母藥形式在尿液中途徑清除。近期有一項研究評價了腎功能不全和血液透析對沙格列汀藥代動力學(xué)的影響。在該研究中，腎功能不全程度并不影響沙格列汀或其主要代謝產(chǎn)物的Cmax。對于輕度腎功能不全受試者，沙格列汀及其主要代謝產(chǎn)物的整體系統(tǒng)暴露量（AUC）均值分別是正常腎功能受試者體內(nèi)AUC均值的1.2倍和1.7倍；對于中度腎功能不全受試者，AUC值分別是正常腎功能受試者的1.4倍和2.9倍；在重度腎功能不全受試者體內(nèi)的相應(yīng)值分別達(dá)2.1倍和4.5倍。4 h的血液透析可去除23%劑量的Sax。2

3、 不良反應(yīng)低血糖、心血管事件、對體重的影響

在臨床試驗中，ONGLYZA?2.5mg和5mg的副作用總體發(fā)生率與安慰劑的70.6%相似，分別為72%、72.2%。ONGLYZA? 5mg組最常見的不良事件（發(fā)生率≥5%且高于安慰劑組）為上呼吸道感染（7.7%，安慰劑組為7.6%）、尿路感染（6.8%，安慰劑組為6.1%）和頭痛（6.5%，安慰劑組為5.9%）。

在 ONGLYZA?2.5mg治療的成人患者中，只有頭痛的發(fā)生率≥5%（6.5%），而且比安慰劑組更常見。ONGLYZA?2.5mg組、5mg組和安慰劑組分別有2.2%、3.3%和1.8%患者因為發(fā)生不良事件而中止治療。ONGLYZA?組觀察到白細(xì)胞絕對數(shù)均值出現(xiàn)與劑量相關(guān)性的下降。

4、 沙格列汀的推薦劑量沙格列?。ò擦桑┦鞘讉€被我國SFDA批準(zhǔn)具有單藥和與二甲雙胍聯(lián)合治療2型糖尿病雙適應(yīng)癥的DPP-4抑制劑。推薦劑量為5mg，每日一次給藥。服用時間不受進(jìn)餐影響。2

5、 藥物評價2014年2月，基于一篇在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表的文章，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）宣布他們正在調(diào)查沙格列汀可能會導(dǎo)致的心臟病發(fā)病風(fēng)險。文章總結(jié)指出，DPP-4抑制劑不會增加或減少缺血的發(fā)生幾率，雖然因心力衰竭而入院治療的幾率有所增加。即使沙格列汀可以控制血糖，但是需要為伴有心血管疾病的糖尿病人增加其他治療手段，防止心血管疾病發(fā)病風(fēng)險的提高。

百時美施貴寶否認(rèn)沙格列汀會導(dǎo)致心血管疾病風(fēng)險增加，并且稱沙格列汀非常安全。

研制背景數(shù)據(jù)顯示，全球當(dāng)前有近2.9億人患有糖尿病，其中2型糖尿病占90%～95%。如果不阻止糖尿病的蔓延，世界糖尿病人口在2030年前將達(dá)到4.4億，糖尿病已成為當(dāng)今世界上導(dǎo)致死亡的第四大疾病。

1932年，研究人員發(fā)現(xiàn)了人體自然分泌的腸促胰素，它是攝食后由小腸內(nèi)分泌細(xì)胞反應(yīng)性分泌的激素，通過刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素來降低血糖。中國衛(wèi)生部糖尿病咨詢暨心血管病防治中心專家委員會專家、解放軍總醫(yī)院教授潘長玉介紹說，與其他單純促進(jìn)胰島素分泌的藥物不同，腸促胰素類降糖藥由于其作用是呈葡萄糖依賴性的，即僅在血糖升高的時候才“指揮”生產(chǎn)胰島素，因此其對胰島β細(xì)胞功能具有保護(hù)作用。多項國際研究表明，腸促胰素類不僅能促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，降低血糖，還能減少β細(xì)胞的凋亡，從而延緩疾病進(jìn)程，有望從根本上遏制2型糖尿病的進(jìn)程。

腸促胰素獨特的降糖機制，加速了糖尿病新藥的研發(fā)進(jìn)程。當(dāng)前基于腸促胰素作用機理的藥物有兩類，但其作用機制不完全相同。一類通過補充外源性腸促胰素的類似物，來增強糖尿病患者的腸促胰素以刺激β細(xì)胞分泌胰島素，被稱為外源性腸促胰素。另一類是以沙格列汀為代表的DPP-4（二肽基肽酶）抑制劑，稱為內(nèi)源性腸促胰素。DPP-4抑制劑是通過延長患者自身腸促胰素的作用時間，達(dá)到降糖的目的，且其副作用極小，用藥方便。著名的大型國際研究UKPDS數(shù)據(jù)顯示，患者在確診糖尿病時，胰島β細(xì)胞的功能就已經(jīng)喪失了一半。亞洲糖尿病協(xié)會副主席楊文英教授指出，無法長期有效控制高血糖的一個重要原因是，現(xiàn)有治療方案尚不能持久有效地保護(hù)人體胰島β細(xì)胞。而有研究顯示，內(nèi)源性腸促胰素在持久降糖的同時，可顯著改善胰島β細(xì)胞功能。

在2010年世界糖尿病日到來前夕，美國百時美施貴寶公司和英國阿斯利康公司聯(lián)合宣布，國際上首個由兩大全球性制藥企業(yè)聯(lián)合研發(fā)的基于腸促胰素作用機理的降糖藥物沙格列汀，已在包括美國、印度和歐盟多個國家在內(nèi)的46個國家獲得上市批準(zhǔn)，目前中國已經(jīng)上市。

治療結(jié)果單藥治療沙格列汀單藥治療2型糖尿病初治患者此研究為一項臨床Ⅲ期、多中心、平行、隨機、雙盲、安慰劑對照的研究，在年齡為18~77歲、飲食和運動未能控制血糖，并且尚未進(jìn)行過藥物治療的2型糖尿病患者中，評價沙格列汀單藥初始治療的療效和安全性。基線HbA1c水平≥7%且≤10%的患者被納入主要治療隊列（Main Treatment Cohort，MTC），每日1次口服沙格列汀 2.5 mg、5 mg、10 mg或安慰劑，治療6個月。HbA1c水平>10%且≤12%者進(jìn)入開放標(biāo)簽隊列（Open-Label Cohort，OLC），服用沙格列汀 10 mg，每日1次，治療24周。

結(jié)果表明，在MTC組，沙格列汀治療可以較基線顯著降低校正的平均HbA1c水平（圖1），校正的平均FPG水平（-15 mg/dl、 -9 mg/dl、 -17 mg/dl對安慰劑組+6 mg/dl）和餐后葡萄糖曲線下面積（PPG-Area Under Curve，PPG-AUC）（-6868 mg.min/dl、 -6896 mg.min/dl、-8084 mg.min/dl對安慰劑組-647 mg.min/dl）也較基線顯著降低，患者達(dá)標(biāo)比例顯著升高。OLC組的各項血糖指標(biāo)也較基線顯著降低。各治療組均與安慰劑組的不良事件發(fā)生率相似，未發(fā)現(xiàn)有癥狀的（手指血糖≤50 mg/dl）低血糖事件。沙格列汀治療也沒有使體重增加。因此，對于初治患者，無論是7%≤HbA1c≤10%，還是10%≤HbA1c≤12%，沙格列汀每日1次單藥治療均有顯著的血糖控制作用，安全性和耐受性良好。

聯(lián)合治療二甲雙胍單藥控制不良的2型糖尿病患者加用沙格列汀治療

二甲雙胍是被多個2型糖尿病治療指南推薦應(yīng)在生活方式干預(yù)同時使用的一線口服降糖藥。但隨著疾病進(jìn)展，二甲雙胍單藥治療常不足以使患者血糖達(dá)標(biāo)，許多患者需要聯(lián)合使用多種口服降糖藥。在選擇加用藥物時，盡量選用相互之間有互補作用的藥物，以對抗復(fù)雜的糖尿病病理生理學(xué)發(fā)病機制。二甲雙胍通過降低肝葡萄糖合成并改善胰島素敏感性而調(diào)節(jié)血糖；沙格列汀則通過抑制DPP-4，延緩腸促胰島素的失活，促進(jìn)葡萄糖介導(dǎo)的胰島素釋放并減少餐后胰高血糖素釋放，以改善餐后β細(xì)胞對葡萄糖的反應(yīng)。兩種藥物聯(lián)合使用有更好的降糖療效，并有潛在的改善β細(xì)胞功能的作用，提高血糖達(dá)標(biāo)率。

美國得克薩斯州圣安東尼奧健康科學(xué)中心的德福龍佐（DeFronzo）教授等在二甲雙胍單藥治療血糖不能控制的患者中觀察加用沙格列汀2.5 mg、5 mg、10 mg每日1次，治療24周的療效。結(jié)果顯示，加用沙格列汀治療的3個劑量組HbA1c水平分別降低了0.59%、0.69%和0.58%（加用安慰劑的患者則增加了0.13%），F(xiàn)PG和PPG-AUC的降低程度也顯著大于安慰劑組。加用沙格列汀治療的患者HbA1c達(dá)標(biāo)比例顯著提高，均為安慰劑組的2倍以上（表1）。各組患者對藥物治療的耐受性良好，低血糖發(fā)生率和體重變化均與安慰劑組相似。

二甲雙胍+沙格列汀治療2型糖尿病初治患者優(yōu)于各自單藥治療

初始聯(lián)合治療能夠使更多患者在疾病早期血糖達(dá)標(biāo)，早期強化治療對于基線HbA1c水平較高的患者尤其重要。杰津斯基（Jadzinsky）等進(jìn)行的研究入選了1306例初治2型糖尿病患者，比較沙格列汀 5 mg+二甲雙胍500 mg、沙格列汀 10 mg+二甲雙胍500 mg、沙格列汀 10 mg+安慰劑或二甲雙胍500 mg+安慰劑治療24周的療效差異。其中，二甲雙胍的劑量在5周內(nèi)可上調(diào)至2000 mg/d。

研究結(jié)果表明，在第24周，2個聯(lián)合治療組較兩個單藥治療組可顯著降低患者的HbA1c、FPG和PPG-AUC，結(jié)果均有顯著差異。沙格列汀 5 mg或10 mg聯(lián)合二甲雙胍組的患者達(dá)HbA1c