[科普中國(guó)]-阿達(dá)帕林

阿達(dá)帕林（Adapalene），別名達(dá)芙文凝膠，是一種白色或類白色粉末的化學(xué)品?；瘜W(xué)名稱6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸，分子式為C28H28O3，分子量為412.52000，不溶于水或乙醇，略溶于四氫呋喃。阿達(dá)帕林為皮膚科用藥，臨床上適用于以粉刺、丘疹和膿皰為主要表現(xiàn)的尋常型痤瘡的皮膚治療。亦可用于治療面部、胸和背部的痤瘡。

物化性質(zhì)外觀與性狀：白色至灰白色結(jié)晶粉末

密度：1.233 g/cm3

熔點(diǎn)：319-322oC

沸點(diǎn)：606.3oC at 760 mmHg

閃點(diǎn)：205.9oC

折射率：1.654

儲(chǔ)存條件：Store in original container in a cool dark place.

蒸汽壓：1.49E-15mmHg at 25°C1

相關(guān)信息分類化藥及生物制品 >> 皮膚科用藥 >> 抗角化藥

藥品別名達(dá)芙文、Differin Gel

藥物劑型凝膠劑：0.1%。

藥理作用阿達(dá)帕林主要與RARβ、RARγ結(jié)合，與RARα的結(jié)合力很弱。在體外能抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的谷氨酰胺轉(zhuǎn)化酶，對(duì)角化過(guò)程有抑制作用，并能調(diào)控細(xì)胞分化。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)阿達(dá)帕林有粉刺溶解作用，也有局部抗炎作用，其抗炎活性可能與其干擾多形核白細(xì)胞的功能和干擾花生四烯酸的代謝有關(guān)2。

藥動(dòng)學(xué)阿達(dá)帕林的化學(xué)及光化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，經(jīng)皮穿透時(shí)無(wú)降解反應(yīng)。大鼠體內(nèi)試驗(yàn)表明，阿達(dá)帕林表皮濃度為5×10＾mol/L，真皮則低10倍。本品親脂性強(qiáng)，多集中于毛囊，易溶于皮脂。人經(jīng)皮滲透少，治療時(shí)血中不能測(cè)出2。

適應(yīng)證輕、中度尋常性痤瘡2。

禁忌證1.對(duì)本藥過(guò)敏。2.大面積嚴(yán)重痤瘡。3.孕婦。4.哺乳婦女2。

注意事項(xiàng)1.藥物對(duì)兒童的影響：12歲以下兒童應(yīng)用本藥的安全性和療效(尚不明確)。2.藥物對(duì)妊娠的影響：美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)劃分本藥妊娠危險(xiǎn)性級(jí)別為C。3.藥物對(duì)哺乳的影響：尚不清楚本藥是否經(jīng)乳汁分泌，建議哺乳婦女勿將本藥涂于胸部。4.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示用藥同時(shí)暴露于紫外線或陽(yáng)光下，致癌的危險(xiǎn)性會(huì)增大。建議患者用藥時(shí)應(yīng)避免或盡量減少暴露于日光及人造紫外線輻射源下。5.本藥僅供外用，用藥時(shí)須注意避免與眼、口腔、鼻等黏膜接觸，如不慎接觸應(yīng)立即用溫水洗凈。6.本藥不應(yīng)用于皮膚破損處(割傷、摩擦傷等)或患有濕疹的皮膚。7.本藥可增加光敏性，用藥期間應(yīng)避免過(guò)量日曬和紫外線照射。8.治療開始的前幾周可使痤瘡顯著加劇，不應(yīng)視為停藥指征，應(yīng)在8～12周后觀察療效。9.如出現(xiàn)過(guò)敏或嚴(yán)重刺激反應(yīng)，應(yīng)停藥2。

不良反應(yīng)局部可有紅斑、干燥、脫屑及燒灼感，但比0.025%全反式維A酸霜輕2。

用法用量每天晚上涂藥1次2。

藥物相互作用1.不宜同時(shí)使用其他有相似作用機(jī)制的藥物(如維A酸等)。2.不應(yīng)與含硫、間苯二酚或水楊酸的制劑合用，且應(yīng)在這類藥物作用消退之后再開始應(yīng)用本藥。其他相互作用：與其他可使皮膚干燥或刺激皮膚的外用制劑(如藥皂、清潔劑、有干燥作用的肥皂或化妝品及高濃度乙醇制劑、收斂劑、香料或石灰制劑等)合用時(shí)可增加局部刺激2。

藥物評(píng)價(jià)阿達(dá)帕林凝膠對(duì)輕中度尋常性痤瘡有較好效果，臨床研究發(fā)現(xiàn)它能使非炎性皮損減少69.6%～73.2%，炎癥性皮損減少68%～72.1%，治愈率17.5%～22.2%；總有效率75%～95%。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)阿達(dá)帕林凝膠對(duì)粉刺的療效與維A酸相同，但對(duì)炎性丘疹及膿皰的療效優(yōu)于后者。32

安全性比較傳統(tǒng)的外用維A酸類藥物（RA）在治療尋常型痤瘡上療效確實(shí)很好，但其刺激性等副作用限制了它的使用。RA由于其分子結(jié)構(gòu)中一系列脆弱的二價(jià)鍵鏈條使分子不穩(wěn)定以及受體選擇性差引起局部刺激。實(shí)驗(yàn)表明RA可被很多因素降解：暴露于日光24 h內(nèi)， 60.0%～80.0%的基線RA濃度降解；使用RA同時(shí)如果使用氧化劑如過(guò)氧化苯甲酰，4 h內(nèi)80.0%的RA降解，24 h全部消失。為了尋找更穩(wěn)定的分子， 使其具有RA的作用而減少其副作用，人們研制出萘甲酸衍生物——阿達(dá)帕林。 阿達(dá)帕林刺激性小的原因在于： ①分子穩(wěn)定：RA不穩(wěn)定的二價(jià)鍵鏈條被萘甲酸芳香環(huán)取代，使分子在光照和氧化劑作用下仍保持穩(wěn)定，72 h也不會(huì)降解。 ②受體結(jié)合高度選擇性：RA進(jìn)入細(xì)胞后，首先要與胞漿維A酸結(jié)合蛋白（CRABP）結(jié)合， 且與核受體RARα，β，γ的結(jié)合沒有選擇性。 阿達(dá)帕林不與CRABP結(jié)合，而是選擇性地與核受體RAR-β和RAR-γ受體結(jié)合位點(diǎn)的特異氨基酸結(jié)合，再結(jié)合RXR，進(jìn)一步結(jié)合到DNA特異位點(diǎn)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄機(jī)制，影響蛋白合成，調(diào)節(jié)細(xì)胞增生和分化，故特異性高，副作用小。 ③細(xì)胞毒性?。貉芯堪l(fā)現(xiàn)，不同的維A酸對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞有不同程度的細(xì)胞毒作用，阿達(dá)帕林分子呈中性，與維A酸的長(zhǎng)鏈有機(jī)酸相比，其對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞的細(xì)胞毒作用小。 ④阿達(dá)帕林有明確的抗炎作用而其他維A酸的這種作用并不明確

總之， 阿達(dá)帕林作為第3代維A酸類藥物，除了具有比全反式維A酸等維A酸類藥物更強(qiáng)的調(diào)節(jié)表皮細(xì)胞分化、抑制毛囊口角質(zhì)形成細(xì)胞增生和角化、抑制皮脂腺細(xì)胞增生、溶解角栓及粉刺的作用外，還具有較強(qiáng)的抗炎作用。因其獨(dú)特的穩(wěn)定性，使其在療效和耐受性上都較其他維A酸類藥物明顯提高。

制備方法以1一金剛醇和4一溴苯酚為原料，在濃硫酸的催化下通過(guò)傅克烷基化反應(yīng)制得2一(1一金剛烷基)一4一溴苯酚；再用硫酸二甲酯對(duì)2一(1一金剛烷基)一4一溴苯酚進(jìn)行甲基化，得到2一(1一金剛烷基)一4一溴苯甲醚；再制得2一(1一金剛烷基)一4一溴苯甲醚的鎂格氏化試劑，將2一(1一金剛烷基)一4一溴苯甲醚的鎂格氏試劑轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的鋅試劑，得到的產(chǎn)物再與6一溴一2一萘甲酸甲酯反應(yīng)，得到6一[3一(1一金剛烷基)一4一甲氧基苯基]一2一萘甲酸甲酯；6一[3一(1一金剛烷基)一4一甲氧基苯基]一2一萘甲酸甲酯在氫氧化鈉催化下皂化水解得阿達(dá)帕林。

化學(xué)數(shù)據(jù)毒理學(xué)數(shù)據(jù)

阿達(dá)帕林是一種維甲酸類化合物，在體內(nèi)與體外炎癥模型中被證明具有抗炎特性。阿達(dá)帕林的化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，在空氣和光照下不易分解。作用機(jī)理方面，阿達(dá)帕林同維甲酸一樣與特異的維甲酸核受體結(jié)合，與維甲酸不同的是阿達(dá)帕林不與和蛋白結(jié)合的細(xì)胞質(zhì)受體相結(jié)合。

在用小鼠建立的動(dòng)物模型進(jìn)行的皮膚用藥試驗(yàn)中證明，阿達(dá)帕林可治療粉刺，并對(duì)作為尋常痤瘡和分化過(guò)程也有作用。阿達(dá)帕林的作用機(jī)制被認(rèn)為是通過(guò)使毛囊上皮細(xì)胞正常分化而減少微小粉刺形成。

在體內(nèi)與體外的標(biāo)準(zhǔn)抗炎分析中，阿達(dá)帕林優(yōu)于維甲酸。它可抑制人類多核白細(xì)胞的化學(xué)趨化反應(yīng)，并可通過(guò)抑制花生四烯酸經(jīng)脂氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為炎癥介質(zhì)來(lái)抑制多形核白細(xì)胞的代謝。這說(shuō)明阿達(dá)帕林應(yīng)用于痤瘡患處，可緩解由細(xì)胞反應(yīng)介導(dǎo)的炎性反應(yīng)。人體臨床試驗(yàn)研究表明阿達(dá)帕林可緩解痤瘡的炎性反應(yīng)（如膿皰和丘疹等）。

本品在小鼠和大鼠中口服的LD50大于10ml/㎏，該藥物長(zhǎng)期攝入可能導(dǎo)致一些與過(guò)量口服維生素A相關(guān)的副作用。

動(dòng)物試驗(yàn)顯示，本品有致癌作用，當(dāng)暴露在陽(yáng)光下時(shí)，有皮膚癌發(fā)生率升高的危險(xiǎn)。動(dòng)物體內(nèi)、體外研究表明本品沒有致突變或基因毒性。大鼠口服阿達(dá)帕林20mg/㎏/天，無(wú)生殖毒性。大鼠、兔口服阿達(dá)帕林分別達(dá)到最大推薦總的人用劑量24倍、48倍時(shí)出現(xiàn)致畸作用。

小鼠口服本藥的急性中毒劑量為10 g/kg。如果偶然攝入本藥，除非劑量很小，否則應(yīng)采取措施排空胃腸道。

如果有強(qiáng)烈的過(guò)敏反應(yīng)出現(xiàn)，應(yīng)立即停止使用本品。

在某些患者身上發(fā)生刺激反應(yīng)如紅斑、燒灼感，與藥物起效有關(guān)。當(dāng)減少用藥次數(shù)或停止用藥后，副作用將消失3。