[科普中國]-右佐匹克隆

右佐匹克隆（eszopiclone）白色或略淡黃色粉末，分子式為C17H17ClN6O3，分子量為388.80800，密度為1.54 g/cm3，熔點(diǎn)為202-204oC，沸點(diǎn)為580.7oC at 760 mmHg。

化合物簡介基本信息中文名稱：右佐匹克隆

英文名稱：eszopiclone

英文別名：[(7S)-6-(5-chloropyridin-2-yl)-5-oxo-7H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin-7-yl] 4-methylpiperazine-1-carboxylate;Lunesta;Esopiclone;Estorra;UNII-UZX80K71OE;

CAS號：138729-47-2

分子式：C17H17ClN6O3

分子量：388.80800

結(jié)構(gòu)式：

精確質(zhì)量：388.10500

PSA：91.76000

LogP：1.508801

物化性質(zhì)外觀與性狀：白色或略淡黃色粉末

密度：1.54 g/cm

熔點(diǎn)：202-204oC

沸點(diǎn)：580.7oC at 760 mmHg

閃點(diǎn)：305oC

折射率：1.688

蒸汽壓：1.78E-13mmHg at 25°C1

化合物相關(guān)藥品藥品名稱：【通用名稱】 右佐匹克隆片

【商品名稱】 文飛

【英文名稱】 Dexzopiclone tablets

【漢語拼音】 You Zuo Pi Ke Long Pian 2

成份：本品的活性成份為右佐匹克隆。2

性狀：本品為白色薄膜衣片，除去薄膜衣后顯白色或類白色。2

適應(yīng)癥：用于治療失眠。2

規(guī)格：2mg、3mg2

用法用量：本品應(yīng)個(gè)體化給藥，成年人推薦起始劑量為入睡前2mg，由于3mg可以更有效的延長睡眠時(shí)間，可根據(jù)臨床需要起始劑量為或增加到3mg。
主訴入睡困難的老年患者推薦起始劑量為睡前1mg，必要時(shí)可增加到2mg，睡眠維持障礙的老年患者推薦劑量為入睡前2mg（見注意事項(xiàng)）。
如高脂肪飲食后立刻服用右佐匹克隆有可能會(huì)引起藥物吸收緩慢，導(dǎo)致右佐匹克隆對睡眠潛伏期的作用降低（見藥代動(dòng)力學(xué)）。
特殊人群：嚴(yán)重肝臟損患者應(yīng)慎重使用本品，初始劑量為1mg。
合用CYP抑制劑：與CYP3A4強(qiáng)抑制劑合用，本品初始劑量不應(yīng)大于1mg，必要時(shí)可增加至2mg。2

不良反應(yīng)：根據(jù)國外臨床試驗(yàn)的報(bào)道：
右佐匹克隆上市前研究中，大約有400名正常受試者參加了臨床藥理/藥代動(dòng)力學(xué)研究，大約1500名患者參加了安慰劑對照的臨床有效性研究（相當(dāng)于大約263個(gè)患者暴露年）。上市前研究中右佐匹克隆治療的條件及療程差異較大．包括開放試驗(yàn)和雙盲試驗(yàn)，住院病人和門診病人，長期和短期試驗(yàn)，不良反應(yīng)是通過收集不良事件，評估體格檢查、生命體征、體重、實(shí)驗(yàn)室檢測，ECG等結(jié)果來進(jìn)行評價(jià)的。
通過問診和臨床研究者使用自己選擇的專業(yè)術(shù)語記錄不良事件。下面的表格中使用COSTART術(shù)語分類報(bào)道不良反應(yīng)。
安慰劑對照的試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)
導(dǎo)致停藥的不良事件
對老年人進(jìn)行的安慰劑平行對照試驗(yàn)中，208名使用安慰劑患者中有3.8%，215名服用2mg右佐匹克隆患者中有2.3%，72名服用1mg右佐匹克隆的患者中有1.4%均由于不良事件停止治療。在對成年人的6周平行組對照研究中，3mg右佐匹克隆沒有一例因?yàn)椴涣际录Ｖ怪委煛Ｔ趯Τ扇耸呋颊叩?個(gè)月長期研究中，195例服用安慰劑患者中有7.2%，593例服用3mg右佐匹克隆患者中有12.8%由于不良事件停止試驗(yàn)。而非發(fā)生不良事件原因退出試驗(yàn)的發(fā)生率高于2%。
對照試驗(yàn)中發(fā)生率大于2%的不良事件
表1顯示一項(xiàng)為期44天的Ⅲ期安慰劑對照的臨床試驗(yàn)中，成年患者服用2mg或3mg右佐匹克隆，與治療相關(guān)的不良事件的發(fā)生率。本表中僅包括與安慰劑組相比，2mg或3mg右佐匹克隆組大于2%的不良事件，
表1：成年患者服用右佐匹克隆共6周的安慰劑對照的臨床試驗(yàn)中與治療相關(guān)的不良事件的發(fā)生率

注：與安慰劑組相當(dāng)或發(fā)生率小于安慰劑組的不良事件包括異常夢境、意外創(chuàng)傷，胃痛、腹瀉、流感、肌痛、疼痛、喉痛、鼻炎，
表1可見成年患者與劑量相關(guān)的不良事件包括病毒感染、口干、眩暈、幻覺、感染、皮疹，味覺異常，其中味覺異常的劑量相關(guān)性最明顯。
表2顯示老年患者（年齡65-86歲）服用1mg或2mg右佐匹克隆14天的聯(lián)合Ⅲ期安慰劑對照的臨床試驗(yàn)中，與治療相關(guān)的不良事件的發(fā)生率，表中僅包括與安慰劑組相比，1mg或2mg右佐匹克隆組不良事件大于2%的事件。
表2老年患者（年齡65-80歲）服用右佐匹克隆2周的安慰劑對照的臨床試驗(yàn)中與治療相關(guān)的不良事件的發(fā)生率

注：與安慰劑組相當(dāng)或發(fā)生率小于安慰劑組的不良事件包括腹痛、衰弱、惡心、紅疹、嗜睡。
表2可見老年患者中與劑量相關(guān)的副反應(yīng)包括：疼痛、口干、味覺異常，其中味覺異常與劑量相關(guān)性最為明顯。
由于臨床試驗(yàn)中患者特征及其他因素的不同，這些數(shù)據(jù)不能用來預(yù)測正常醫(yī)療實(shí)踐中不良事件的發(fā)生率。同樣，由于治療藥物、使用方法與臨床評價(jià)者的不同，本試驗(yàn)中所引用的數(shù)據(jù)與其他臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)是不可比的。但是這些數(shù)字可以為臨床醫(yī)生提供一些參考。2

禁忌：對本品及其成份過敏者，失代償?shù)暮粑δ懿蝗颊?，重癥肌無力、重癥睡眠呼吸暫停綜合癥患者禁用。2

注意事項(xiàng)：特別注意
由于睡眠障礙可能是生理和/或心理紊亂的表現(xiàn)，僅有在仔細(xì)對患者進(jìn)行評價(jià)后方采取對癥治療。7-10天治療后若失眠仍然出現(xiàn)則表明存在原發(fā)性心理和/或醫(yī)學(xué)疾病。失眠的惡化或出現(xiàn)新的想法及行為的異常都有可能是束被認(rèn)知的心理或生理障礙的結(jié)果。鎮(zhèn)靜/催眠藥物，包括右佐匹克隆治療期間有可能出現(xiàn)上述情況。由于右佐匹克隆的一些副反應(yīng)是劑量相關(guān)的，使用最低有效劑量是非常重要的，尤其對老年患者。
有報(bào)道，服用鎮(zhèn)靜/催眠藥物會(huì)產(chǎn)生一系列的異常想法和行為改變。有一些變化類似于酒精及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑的作用，例如進(jìn)攻性及與性格不符的外向。其他有報(bào)道的行為變化包括行為奇怪、激動(dòng)、幻覺和失去人格，不可預(yù)見的有可能出現(xiàn)健忘和其他神經(jīng)精神的癥狀。抑郁的患者服用鎮(zhèn)靜/催眠藥物有抑郁加重、包括出現(xiàn)自殺想法的報(bào)道。
根難確定上述的異常行為是否是藥物引起的、自發(fā)的或心理或生理紊亂的結(jié)果。然而，任何新的行為體征或癥狀的出現(xiàn)均應(yīng)仔細(xì)評價(jià)。
使用鎮(zhèn)靜/催眠藥物荊量快速下降或突然停藥時(shí)，有可能與其他CNS抑制劑出現(xiàn)類似的戒斷體征或癥狀。
與其他催眠藥物一樣，右佐匹克隆有中樞抑制作用。由于快速起效，右佐匹克隆應(yīng)僅在上床準(zhǔn)備睡覺前服用或已經(jīng)上床但睡眠困難時(shí)服用。在服用該藥物后及第二天，患者應(yīng)小心從事包括需要完全警覺或行為協(xié)調(diào)等危險(xiǎn)性的工作（例如，操作儀器或開車）。與其他催眠藥物一樣，右佐匹克隆與其他精神科藥物、抗驚厥藥物、抗組胺藥物、乙醇和其它產(chǎn)生CNS抑制作用的藥物合用可能產(chǎn)生額外的CNS抑制作用。右佐匹克隆不可與酒精同服。由于可能產(chǎn)生的相加作用，右佐匹克隆與其他CNS抑制劑舍用應(yīng)進(jìn)行劑量的調(diào)整。
服藥時(shí)間
右佐匹克隆應(yīng)在臨睡前服用。服用鎮(zhèn)靜/催眠藥物有可能產(chǎn)生短期記憶損傷、幻覺、協(xié)調(diào)障礙、眩暈和頭暈眼花。
老年和/或虛弱患者使用
老年患者和/或虛弱患者使用鎮(zhèn)靜/催眠藥物應(yīng)考慮到重復(fù)使用或?qū)λ幬锩舾幸鸬倪\(yùn)動(dòng)損傷和/或認(rèn)知能力損傷。對于此類患者推薦起始劑量為1mg。
伴有其他疾病的患者
對伴有其他疾病的患者服用右佐匹克隆的臨床經(jīng)驗(yàn)有限。有可能對代謝或血液動(dòng)力學(xué)造成影響的疾病服用右佐匹克隆應(yīng)注意。
對健康志愿者進(jìn)行的一項(xiàng)臨床研究中，服用推薦劑量2倍（7mg）的右佐匹克隆不產(chǎn)生呼吸-抑制作用。但是若患有呼吸障礙疾病的患者使用右佐匹克隆，建議引起注意。
患有嚴(yán)重肝損傷患者由于系統(tǒng)暴露量為正常肝功能患者的2倍，服用右佐匹克隆劑量應(yīng)降低到1mg。對于輕微或中度肝功能損傷患者沒必要進(jìn)行劑量調(diào)整．由于小于10%的右佐匹克隆通過尿液以原形藥物代謝，腎功能損傷患者沒必要進(jìn)行劑量調(diào)整。當(dāng)與CYP3A4強(qiáng)抑制劑，如酮康唑合用時(shí)，應(yīng)降低右佐匹克隆的劑量。右佐匹克隆與有CNS抑制作用的藥物合用時(shí)也建議減小劑量。
抑郁患者使用
顯示抑郁癥狀的患者應(yīng)小心服用鎮(zhèn)靜/催眠藥物。對于此類患者有可能出現(xiàn)自殺傾向，有可能需要保護(hù)。這類患者常見故意過量服用藥物，因此，每次處方量應(yīng)盡可能的最低。2

孕婦及哺乳期婦女用藥：本品由于具有適當(dāng)?shù)挠H脂性，容易進(jìn)入大腦，右佐匹克隆及其代謝產(chǎn)物可部分通過胎盤屏障，同時(shí)本品在乳汁中濃度可能較高，因此妊娠婦女及哺乳期婦女慎用此藥。2

兒童用藥：有關(guān)18歲以下兒童用藥的安全性、有效性尚未確立，不推薦服用此藥。2

老年用藥：用藥時(shí)，可先從小劑量開始逐漸增量，以便得到適合于患者的劑量，參見【用法用量】項(xiàng)。2

藥物相互作用：具CNS活性藥物
乙醇：右佐匹克隆與0.70g/kg乙醇合用可對神經(jīng)運(yùn)動(dòng)功能產(chǎn)生相加作用影響，可持續(xù)4小時(shí)。
帕羅西?。好刻旌嫌?mg右佐匹克隆及2mg帕羅西汀，共7天，無藥代動(dòng)力學(xué)及藥效間的相互作用。
勞拉西泮：合用3mg右佐匹克隆及2mg勞拉西泮無臨床相關(guān)性的藥效及藥代動(dòng)力學(xué)的影響。
奧氮平：合用3mg右佐匹克隆及10mg奧氮平使DSST評分降低。相互作用為藥效的改變而非藥代動(dòng)力學(xué)的改變。
抑制CYP3A4的藥物（酮康唑）
CYP3A4是右佐匹克隆消除的主要代謝通道。與400mg酮康哇（一種CYP3A4的強(qiáng)抑制劑）合用5天可使右佐匹克隆AUC增加2.2倍。Cmax和t1/2分別增加1.4倍和1.3倍。其他CYP3A4的強(qiáng)抑制劑可能產(chǎn)生相似的作用（例如：伊曲康唑、克拉霉素、奈法唑酮、竹桃霉素、利托那韋、奈非那韋）。
誘導(dǎo)CYP3A4的藥物（利福平）
與CYP3A4的強(qiáng)誘導(dǎo)劑利福平合用可使消旋佐匹克隆暴露率降低80%。右佐匹克隆可能產(chǎn)生相似的作用。
血漿蛋白結(jié)合力強(qiáng)的藥物
右佐匹克隆血漿蛋白結(jié)合率不是根強(qiáng)(52%-59%)；因此，右佐匹克隆的分布不應(yīng)對蛋白結(jié)合敏感?；颊叻?mg右佐匹克隆及蛋白結(jié)合力強(qiáng)的藥物不應(yīng)該改變兩種藥物的游離濃度。
治療指數(shù)窄的藥物
地高辛：服用地高辛第一天0.5mg一天兩次，隨后6天每天0.25mg不影響單劑量3mg右佐匹克隆的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。
華法林；服用3mg右佐匹克隆5天不影響(R)與(S)華法林的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：口服25mg華法林，不影響右佐匹克隆的藥效學(xué)參數(shù)。2

藥物過量：大劑量使用右佐匹克隆上市前臨床試驗(yàn)是有限的。右佐匹克隆的臨床試驗(yàn)中報(bào)道了一例使用36mg超劑量右佐匹克隆的患者完全康復(fù)。使用消旋佐匹克隆超劑量340mg的患者也完全康復(fù)（相當(dāng)于右佐匹克隆最大推薦劑量的56倍）。
癥狀和體征
臨床前藥效作用的放大可被認(rèn)為是服用中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑過量的癥狀和體征。意識損傷的程度從嘻睡到昏迷不醒等。消旋佐匹克隆在歐洲上市后，曾有超劑量致死的報(bào)道，但這類事件多與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑合用。
超劑量后推薦的治療方法
盡快洗胃、對癥及支持治療。必要時(shí)靜脈補(bǔ)液，氟馬西尼可能有用。在所有超劑量使用藥物的病例中，應(yīng)對病人的呼吸、脈搏、血壓進(jìn)行監(jiān)涮，同時(shí)采用一些全身性支持療法，對低血壓和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制的病例應(yīng)該進(jìn)行監(jiān)測和采取相應(yīng)的治療措施。透析法的價(jià)值未知。2

藥理毒理：1.毒理研究：
遺傳毒性
右佐匹克隆小鼠淋巴瘤細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)結(jié)果陽性、CHO細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)結(jié)果不明確，Ames試驗(yàn)、UDS試驗(yàn)，小鼠搬核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。右佐匹克隆代謝產(chǎn)物(S)-N-脫甲基-佐匹克隆CHO細(xì)胞、人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)結(jié)果為陽性，Ames試驗(yàn)、32P-末端標(biāo)記DNA加合試驗(yàn)、小鼠在體骨髓細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)、微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
在生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中，雄性與雌性大鼠經(jīng)口給予右佐匹克隆分別達(dá)45、180mg/Kg/天，兩種性別動(dòng)物的生育力均降低，雌雄動(dòng)物在高劑量給藥時(shí)，雌性動(dòng)物未發(fā)生妊娠，未見影響劑量均為5mg/Kg/天（按mg/m推算，相當(dāng)于人最大推薦劑量的16倍）。其他影響包括著床前丟失增加（無影響劑量為25mg/Kg）、動(dòng)情周期異常(無影響劑量為25mg/Kg)，以及精子數(shù)量與活動(dòng)度降低、形態(tài)異常精于數(shù)增加（無影響劑量為5mg/Kg）。
在胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠與家兔在器官形成期經(jīng)口給藥，在所測試的最高劑量下未見致畸毒性（分別為250與16mg/Kg/天，按mg/m推算分別相當(dāng)于人最大推薦劑量的800與100倍）。在大鼠中，在出現(xiàn)母體毒性的劑量125、150mg/Kg/天時(shí)，可見胎仔重量輕微降低，發(fā)育遲緩，但劑量為62.5mg/Kg/天（按mg/m推算相當(dāng)于人最大推薦劑量的200倍）時(shí)未見改變。
在圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，大鼠在妊娠與哺乳期經(jīng)口給予右佐匹克隆達(dá)180mg/Kg/天?？梢姼鲃┝拷M著床后丟失增加，幼仔體重與存活率降低，幼仔驚嚇反應(yīng)增強(qiáng)。最低劑量為60mg/Kg/天，按mg/m推算分別相當(dāng)于人最大推薦劑量的200倍。試驗(yàn)中未見明顯的母體毒性，對于代其他行為指標(biāo)或生殖功能來見影響。
致癌性
SD大鼠經(jīng)口給予右佐匹克隆的致癌性試驗(yàn)中束見腫瘤發(fā)生率增加，量高劑量為16mg/Kg/天，血漿水平(AUC)估測為人量大推薦劑量下血漿水平的80倍（雌性動(dòng)物）和20倍（雄性動(dòng)物）。但在SD大鼠摻食法給予消旋佐匹克隆的致癌性試驗(yàn)中，在劑量為100mg/Kg/天時(shí)，右佐匹克隆血漿水平高于上述右佐匹克隆致癌性試驗(yàn)中所達(dá)到的血漿水平，可見雌性動(dòng)物乳腺癌、雄性動(dòng)物甲狀腺泡膜細(xì)胞腺瘤與癌發(fā)生率增加，此時(shí)，右佐匹克隆的血漿水平估測為人最大推薦劑量下水平的150倍（雌性動(dòng)物）和70倍（雌性動(dòng)物）。乳腺癌的發(fā)生機(jī)理尚不清楚。甲狀腺腫瘤的發(fā)生率增加，認(rèn)為是循環(huán)中甲狀腺激素代謝增加縫發(fā)TSH水平升高所致，該機(jī)制認(rèn)為與人類無相關(guān)性。
在B6C3F1小鼠致癌性試驗(yàn)中，摻食法給予消旋佐匹克隆，在最高劑量100mg/Kg/天時(shí)，可見雌性動(dòng)物肺臟腫瘤發(fā)生率增加，雄性動(dòng)物皮膚纖維瘤與內(nèi)瘤發(fā)生率增加。上述劑量下右佐匹克隆的血漿水平為人最高推薦劑量下水平的8倍（雌性動(dòng)物）和20倍（雄性動(dòng)物）。皮膚腫瘤的發(fā)生是由于動(dòng)物攻擊行為所致，與人類無相關(guān)性，在一項(xiàng)CD-1小鼠的致癌性試驗(yàn)中，經(jīng)口給予右佐匹克隆達(dá)100mg/Kg/天，未見肺臟與皮膚腫癌發(fā)生率增加。該試驗(yàn)中最高劑量下血漿水平估測為人最大推薦劑量下水平的90倍．即達(dá)到了上述消旋體試驗(yàn)中暴露量的12倍。在P53轉(zhuǎn)基因小鼠試驗(yàn)中，在經(jīng)口給藥劑量達(dá)到300mg/Kg/天時(shí)，未見腫瘤發(fā)生率增加。
2.藥理作用：
右佐匹克隆是一種非苯二氮卓類催眠藥，右佐匹克隆催眠作用的確切機(jī)制尚不清楚，但認(rèn)為是作用于與苯二氨卓受體偶聯(lián)的GABA受體復(fù)合物引起的。2

藥代動(dòng)力學(xué)：對健康志愿者（成人及老人）及肝腎疾病者進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)研究，健康受試者中，單劑量最高劑量達(dá)到7.5mg，并且進(jìn)行了7天連續(xù)給藥試驗(yàn)，劑量分別為1，3和6mg，本品可被快速吸收，大約1小時(shí)達(dá)峰(tmax)，終相半衰期大約為6小時(shí)，健康成人連續(xù)服用本品不蓄積，在1-6mg；分布與和量呈線性關(guān)系。
吸收與分布
口服后本品快速吸收，口服后大約1小時(shí)達(dá)到血漿濃度峰值。血漿蛋白結(jié)合率低，為52%-59%。紅細(xì)胞非選擇性吸收。
代謝
口服后，本品主要通過氧化與去甲基化代謝，主要血漿代謝物為N-氧化右佐匹克隆與N-去甲基右佐匹克隆。N-去甲基右佐匹克隆與GABA受體結(jié)合率遠(yuǎn)低于右佐匹克隆，N-氧化右佐匹克隆與GABA受體結(jié)合不緊密。體外實(shí)驗(yàn)顯示右佐匹克隆代謝與CYP3A4與CYP2E1相關(guān)。右佐匹克隆對低溫儲(chǔ)藏肝細(xì)胞不顯示任何對CYP450 1A2，2A6，2C9，2C19，2D6，2E1，3A4的抑制作用。
消除
口服吸收后，右佐匹克隆消除半衰期大約為6小時(shí)，口服消旋佐匹克隆，劑量的75%以代謝物的形式在尿液中排出。右佐匹克隆的消除與佐匹克隆相似，小于10%口服劑量的右佐匹克隆以原形藥物從尿液中消除。
食物
健康成人，服用高膳食物后口服3mg右佐匹克隆，AUC未發(fā)生變化，平均Cmax降低21%，Tmax延遲1小時(shí)。半衰期未發(fā)生變化，大約為6小時(shí)。若在高脂/過多食物后立即服用右佐匹克隆，右佐匹克隆對睡眠潛伏期的作用可能降低。
特殊人群用藥
年齡
與成年人相比，65歲以上的患者AUC增加41%，半衰期大約為9小時(shí)，Cmax未發(fā)生明顯變化。
性別
男性與女性的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)相似。
種族
對I期臨床所有受試者數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，所有人種藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果相似。
肝損傷
162健康志愿者及8名患有輕度、中度、重度肝病患者進(jìn)行了服用2mg右佐匹克隆的藥代動(dòng)力學(xué)研究。嚴(yán)重肝損傷患者與健康志愿者相比，暴露量增加了2倍，Cmax與tmax束發(fā)生化。嚴(yán)重肝損傷患者服用的最高劑量應(yīng)為2mg。輕度至中度肝損傷患者沒必要進(jìn)行劑量調(diào)整。肝損傷患者服用右佐匹克隆應(yīng)注意（見【用法用量】項(xiàng)）。
腎損傷
24名輕度、中度或重度腎損傷患者進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)研究。與健康對照者相比，AUC與Cmax相似。由于口服右佐匹克隆僅有小于10%通過尿液代謝，因此腎損傷患者沒必要進(jìn)行劑量調(diào)整。2