[科普中國]-厄他培南

厄他培南化學(xué)名為(4R,5R,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(3-羧基苯基)氨基甲?；鵠吡咯烷-3-基]硫-6-(1-羥乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，分子式為C22H25N3O7S，其相對分子量為475.51500，密度是1.55 g/cm3。臨床上用于治療復(fù)雜性腹腔感染、復(fù)雜性皮膚軟組織感染、社區(qū)獲得性肺炎、復(fù)雜性尿路感染、急性盆腔感染、嚴(yán)重腸桿菌科細(xì)菌感染等。

化合物簡介基本信息中文名稱：厄他培南

中文別名：(4R,5R,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(3-羧基苯基)氨基甲?；鵠吡咯烷-3-基]硫-6-(1-羥乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸;美洛培南母核;

英文名稱：ertapenem

英文別名：Ertapenem;AC-6814;(4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(3-carboxyphenyl)carbamoyl]pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid;UNII-G32F6EID2H;

CAS號：153832-46-3

分子式：C22H25N3O7S

結(jié)構(gòu)式：

分子量：475.51500

精確質(zhì)量：475.14100

PSA：181.57000

LogP：1.28040

物化性質(zhì)密度：1.55 g/cm3

沸點：813.9oC at 760 mmHg

閃點：446oC

折射率：1.71

藥理毒理該品是一種新型碳青霉烯類抗生素，通過與青霉素結(jié)合蛋白（PBP）結(jié)合，干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，導(dǎo)致細(xì)菌生長繁殖受抑制，少數(shù)出現(xiàn)細(xì)胞溶解。該品對甲氧西林敏感金葡菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌等革蘭陽性菌、腸桿菌科細(xì)菌具有高度抗菌活性；嗜血桿菌屬、卡他莫拉菌、腦膜炎奈瑟球菌等對該品高度敏感，但對甲氧西林耐藥葡萄球菌、腸球菌屬、銅綠假單胞菌、不動桿菌屬等細(xì)菌對該品耐藥。該品對大多數(shù)青霉素酶、頭孢菌素酶和超廣譜?-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，但可被金屬酶水解。該品對人類腎脫氫肽酶-Ⅰ穩(wěn)定，不需與西司他丁等聯(lián)合應(yīng)用。2

毒理研究遺傳毒性：在下列體外試驗中，包括堿性洗脫/大鼠肝細(xì)胞試驗、中國倉鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變試驗、TK6人淋巴母細(xì)胞樣細(xì)胞致突變試驗，以及在小鼠體內(nèi)微核試驗中，均未發(fā)現(xiàn)厄他培南有致突變活性，也未發(fā)現(xiàn)有基因毒性。

生殖毒性：當(dāng)給小鼠和大鼠靜脈注射厄他培南的劑量高達(dá)700mg/kg/日時，對交配行為、生殖力、生育力或胚胎存活均無影響。按體表面積計算，給予小鼠的這一劑量大約相當(dāng)于給予人推薦劑量1g的3倍；按血漿AUCs計算，給予大鼠這一劑量所產(chǎn)生的暴露值大約相當(dāng)于給予人推薦劑量1g的1.2倍。

當(dāng)給小鼠和大鼠靜脈注射厄他培南的劑量高達(dá)700mg/kg/日時，通過對胎兒外表、內(nèi)臟和骨骼進(jìn)行檢查，未發(fā)現(xiàn)發(fā)育毒性。按體表面積計算，給予小鼠的這一劑量大約相當(dāng)于給予人推薦劑量1g的3倍；就血漿AUCs而言，給予大鼠這一劑量所產(chǎn)生的暴露值大約相當(dāng)于給予人推薦劑量1g的1.2倍。然而，當(dāng)給予小鼠的劑量達(dá)700mg/kg/日時，觀察到胎兒的平均體重輕微減少以及骶尾椎骨化數(shù)目相應(yīng)減少。

在大鼠中，厄他培南能通過胎盤屏障。

致癌性：尚未在動物中進(jìn)行評估厄他培南潛在致癌性的長期研究。3

藥代動力學(xué)靜滴該品0.5g、1g和2g后30min內(nèi)達(dá)血藥濃度峰值（Cmax），分別為71．3mg/L、137.0mg/L和255.9mg/L。肌注該品1g后生物利用度約為90 ，達(dá)峰時間為2．3h，Cmax為67mg/L。

該品的血漿蛋白結(jié)合率為92%～95%，濃度低時蛋白結(jié)合率較高。主要經(jīng)腎臟排出，其血漿半衰期為4．3～4．6h。健康青年志愿者靜脈應(yīng)用同位素標(biāo)記的該品1g后，尿液和膽汁中藥物排除率分別為80%和10%，尿液中藥物原形和代謝產(chǎn)物各占40%。2

吸收將厄他培南用符合美國藥典標(biāo)準(zhǔn)的1%鹽酸利多卡因注射液（溶于生理鹽水，不含腎上腺素）溶解，肌肉注射推薦劑量1g后，厄他培南幾乎完全被吸收。平均生物利用度約為90%。按每日肌肉注射1g的劑量計算時，達(dá)到血漿峰濃度（Cmax）所需的平均時間（Tmax）約為2.3小時。

分布厄他培南能與人的血漿蛋白高度結(jié)合，主要是白蛋白。在健康的年輕成人中，當(dāng)血漿濃度增高時，厄他培南與蛋白的結(jié)合則減低，結(jié)合率從血漿濃度近似值小于100μg/mL時的95%左右下降至血漿濃度近似值為300μg/mL時的85 %左右。

代謝在健康的年輕成人中，靜脈輸注1g放射性同位素標(biāo)記的厄他培南后，血漿中的放射活性主要來自厄他培南（94%）。厄他培南的主要代謝產(chǎn)物是無活性的β-內(nèi)酰胺環(huán)被水解而形成的開環(huán)衍生物。用人肝微粒體進(jìn)行的體外研究表明，厄他培南對細(xì)胞色素P450（CYP）6種主要同工酶（1A2、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4）所介導(dǎo)的代謝均無抑制作用（參閱藥物相互作用）。

體外研究表明，厄他培南對P-糖蛋白介導(dǎo)的地高辛或長春堿的轉(zhuǎn)運無抑制作 用。厄他培南不是P-糖蛋白介導(dǎo)轉(zhuǎn)運的底物（參閱注意事項，藥物相互作用）。

清除厄他培南主要通過腎臟清除。在健康年輕成人和13～17 歲的患者中，平均血漿半衰期大約為4 小時，在3 個月～12 歲的兒科患者中平均血漿半衰期約為2.5 小時。

給健康的年輕成人靜脈輸注放射性同位素標(biāo)記的厄他培南1g 后，大約80%從尿中排出，其中約38%以原型排泄，37%以開環(huán)的代謝產(chǎn)物排泄。另有10%從糞中排出。

給健康年輕成人靜脈輸注厄他培南1g，在給藥后0 至2 小時期間，經(jīng)尿液排出的厄他培南數(shù)量占用藥劑量的百分比平均為17.4%，在給藥后4 至6 小時期間為5.4%，而在給藥后12至24 小時期間為2.4%。

特殊人群**腎功能不全：**在26名伴有不同程度的腎功能損害的成年受試者（年齡31歲～80歲）中研究了厄他培南總體和未結(jié)合部分的藥代動力學(xué)。單次靜脈輸注厄他培南1g后，未結(jié)合藥物在輕度腎功能不全病人（Clcr 60-90 mL/min/1.73m）和中度腎功能不全病人（Clcr 31-59mL/min/1.73m）中的AUC分別是健康年輕受試者（年齡25歲～45歲）的1.5倍和2.3倍。對于肌酐清除率≥31mL/min/1.73m的病人無需調(diào)整劑量。與健康年輕受試者相比，未結(jié)合藥物在重度腎功能不全病 人（Clcr 5-30mL/min/1.73m）和終末期腎功能不全病 人（Clcr