嗎氯貝胺化學(xué)名為4-氯-N-[2-（4-嗎啉基乙基）]苯甲酰胺，為白色或類白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭，味微苦。在甲醇、乙醇或三氯甲烷中易溶，在丙酮中溶解，在水中微溶，在冰醋酸中易溶。臨床上為單胺氧化酶抑制劑類抗抑郁藥，其作用是通過可逆性抑制腦內(nèi)A型單胺氧化酶，從而提高腦內(nèi)去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺的水平，起到抗抑郁作用，具有作用快，停藥后單胺氧化酶活性恢復(fù)快的特點(diǎn)。
化合物簡(jiǎn)介基本信息中文名稱：?jiǎn)崧蓉惏?
中文別名：4-氯-N-2-(4-嗎啉基)乙基苯甲酰胺；嗎氯貝胺,4-氯-N-2-(4-嗎啉基)乙基丁苯甲酰胺;氯硝柳胺;4-氯-N-2-(4-嗎啉基)乙基丁苯甲酰胺;馬氯貝胺;
英文名稱：moclobemide
英文別名：Manefix;ro11-1163;Moclobemide;Moclamide;aurorix;Moclamine;Moclaime;MODOBEMDE;moclbemide;manerix;
CAS號(hào)：71320-77-9
分子式：C13H17ClN2O2
結(jié)構(gòu)式：
分子量：268.73900
精確質(zhì)量：268.09800
PSA：41.57000
LogP：1.73080
物化性質(zhì)外觀與性狀：白色至灰白色固體
密度：1.206 g/cm3
熔點(diǎn)：137°C
沸點(diǎn)：447.7oC at 760 mmHg
閃點(diǎn)：224.6oC
折射率：1.55
儲(chǔ)存條件：Room temp
安全信息包裝等級(jí)：III
危險(xiǎn)類別：6.1(b)
危險(xiǎn)品運(yùn)輸編碼：3249
危險(xiǎn)類別碼：R22
安全說明：S26-S39
RTECS號(hào)：CV2462000
危險(xiǎn)品標(biāo)志：Xn1
分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)1、 摩爾折射率：71.03
2、 摩爾體積（cm/mol）：222.8
3、 等張比容（90.2K）：571.8
4、 表面張力（dyne/cm）：43.3
5、 極化率（10-24cm3）：28.16
計(jì)算化學(xué)數(shù)據(jù)1.疏水參數(shù)計(jì)算參考值（XlogP）:1.5
2.氫鍵供體數(shù)量:1
3.氫鍵受體數(shù)量:3
4.可旋轉(zhuǎn)化學(xué)鍵數(shù)量:4
5.互變異構(gòu)體數(shù)量:2
6.拓?fù)浞肿訕O性表面積41.6
7.重原子數(shù)量:18
8.表面電荷:0
9.復(fù)雜度:262
10.同位素原子數(shù)量:0
11.確定原子立構(gòu)中心數(shù)量:0
12.不確定原子立構(gòu)中心數(shù)量:0
13.確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量:0
14.不確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量:0
15.共價(jià)鍵單元數(shù)量:12
合成方法方法1：溴乙胺氫溴酸鹽溶于水中和苯中，滴加5%氫氧化鈉，分去水層，加入吡啶，在25℃滴加對(duì)氯苯甲酰氯?；亓骱蠓爬?，抽濾，水洗，干燥，用苯重結(jié)晶，得酰胺產(chǎn)物，收率91.8%。該酰胺和嗎啉及乙酸乙酯一起攪拌，加入水，用鹽酸調(diào)至Ph值1～2。分去酯層，用乙酸乙酯提取2次，水層用10%氫氧化鈉中和至Ph值8～9。濾集固體，用異丙醇重結(jié)晶，得白色針狀結(jié)晶的嗎氯貝胺，收率80.2%，熔點(diǎn)136～137℃?？偸章士蛇_(dá)73.6%。
也可如下操作。溴乙胺氫溴酸鹽溶于水中，在0～5℃和劇烈攪拌下，同時(shí)滴加對(duì)氯苯甲酰氯及氫氧化鈉溶液。加畢繼續(xù)反應(yīng)，可得酰胺產(chǎn)物，收率98.7%。該酰胺和嗎啉攪拌回流，即可簡(jiǎn)單地得到嗎氯貝胺，粗品經(jīng)異丙醇重結(jié)晶，收率75.3%，熔點(diǎn)136～137℃。總收率可達(dá)74.3%。
方法2：丙烯酰胺溶于水中，低溫下和嗎啉進(jìn)行加成反應(yīng)。生成的嗎啉基丙酰胺溶液，不用經(jīng)過處理，直接加入次氯酸鈉的堿性溶液進(jìn)行Hofmann降解，經(jīng)后處理可得嗎啉基乙胺，收率42.3%，沸點(diǎn)99～100℃/3．2kPa，nD1.4739。
對(duì)氯苯甲酸和氯甲酸乙酯在丙酮溶液中，三乙胺存在下，反應(yīng)生成對(duì)氯苯甲酰氧基甲酸乙酯，該混合酸酐有很強(qiáng)的反應(yīng)活性，和上述得到的嗎啉乙胺反應(yīng)即得嗎氯貝胺，收率58.9%，熔點(diǎn)136～137℃。該法反應(yīng)步驟雖較長(zhǎng)，但所用原料較簡(jiǎn)單。
2. N-(2-羥乙基)對(duì)氯苯甲酰胺的制備
在反應(yīng)瓶中加入對(duì)氯苯甲酸125g(0.8mol)、甲醇300ml和濃H2SO48.5g(0.16mol),攪拌回流4h.減壓蒸除甲醇,加入冰水,攪拌,過濾,冷水洗濾餅,抽干,得白色固體.將該固體加到反應(yīng)瓶,加入乙醇胺76ml(1.3mol)和適量氯化銨,攪拌回流3h.冷卻,倒入冰水中,過濾,濾餅用5%氫氧化鈉水溶液洗,無水乙醇洗,抽干,干燥得白色晶體N-(2-羥乙基)對(duì)氯苯甲酰胺129.6g,收率78.1%,mp110~115oC.
3. N-(2-氯乙基)對(duì)氯苯甲酰胺的制備
在反應(yīng)瓶中加入N-(2-羥乙基)對(duì)氯苯甲酰胺85g(0.43mol)、二氯甲烷250ml,室溫及攪拌下慢慢滴加氯化亞砜93ml(1.28mol),滴加過程控制內(nèi)溫不超過25oC,滴畢,于40~50oC攪拌反應(yīng)1h.反應(yīng)畢,減壓蒸除溶劑和過量的SOCl2.向剩余物中加入冰水,攪拌,過濾,濾餅水洗至中性,干燥,甲苯重結(jié)晶,得類白色晶體N-(2-氯乙基)對(duì)氯苯甲酰胺83.2g,收率89.8%,mp104~106oC.
4. 嗎氯貝胺的合成
在反應(yīng)瓶中加入N-(2-氯乙基)對(duì)氯苯甲酰胺54.5g(0.5mol)、嗎啉43.5g(0.5mol)、無水Na2CO3 26.5g(0.25mol) 和甲苯250ml.攪拌回流5h.冷卻,過濾,濾餅水洗至中性,用50%異丙醇水溶液重結(jié)晶,過濾,干燥,得白色晶體嗎氯貝胺40.7g,收率60.7%,mp136~139oC.含量≥99.0%(HPLC歸一法).2
用途選擇性單胺氧化酶A的可逆性抑制劑，副作用較小，耐受性好，老幼均可使用。為新一代的抗抑郁藥，還可治療兒童注意力缺乏性多動(dòng)癥。
本品是新一代的單胺氧化酶抑制劑,與傳統(tǒng)單胺氧化酶抑制劑的不同點(diǎn)是它對(duì)單胺氧化酶A的抑制具有選擇性,且呈可逆性,其用藥期間不必禁食含酪食品.本品用于對(duì)抑郁癥的治療,對(duì)雙相和單相精神疾病、內(nèi)因性、官能性、反應(yīng)性、癥狀性抑郁癥均有療效,特別適用于老年患者.2
藥典標(biāo)準(zhǔn)來源（名稱）、含量（效價(jià)）本品為4-氯-N-[2-（4-嗎啉基乙基）]苯甲酰胺。按干燥品計(jì)算，含C13H17ClN2O2不得少于99.0%。
性狀本品為白色或類白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭，味微苦。
本品在甲醇、乙醇或三氯甲烷中易溶，在丙酮中溶解，在水中微溶，在冰醋酸中易溶。
熔點(diǎn)
本品的熔點(diǎn)（2010年版藥典二部附錄ⅥC）為136～140℃。
吸收系數(shù)
取本品，精密稱定，加0.1mol/L鹽酸溶液溶解并定量稀釋制成每1ml中約含10μg的溶液，照紫外－可見分光光度法（2010年版藥典二部附錄ⅣA），在240nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，吸收系數(shù)（）為557～591。
鑒別（1）取本品約10mg，加稀鹽酸5ml與水20ml使溶解，取5ml加碘化鉍鉀試液2滴，即生成橙紅色沉淀。
（2）取吸收系數(shù)項(xiàng)下的溶液，照紫外－可見分光光度法（2010年版藥典二部附錄Ⅳ A）測(cè)定，在240nm的波長(zhǎng)處有最大吸收，在214nm的波長(zhǎng)處有最小吸收。
（3）本品的紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照的圖譜（《藥品紅外光譜集》740圖）一致。
檢查堿度
取本品1.0g，加水10ml，超聲處理10分鐘，濾過，取濾液依法測(cè)定（2010年版藥典二部附錄Ⅵ H），pH值應(yīng)為7.3～8.5。氯化物 取本品0.60g，加水50ml，振搖5分鐘，濾過，取濾液25ml，依法檢查（2010年版藥典二部附錄ⅧA），與標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液6.0ml制成的對(duì)照液比較，不得更濃（0.020%）。
硫酸鹽
取本品2.0g，加水50ml，超聲處理5分鐘，濾過，取濾液25ml，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ B），與標(biāo)準(zhǔn)硫酸鉀溶液3.0ml制成的對(duì)照液比較，不得更濃（0.030%）。
有關(guān)物質(zhì)
取本品，加流動(dòng)相溶解并制成每1ml中含1.5mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，加流動(dòng)相稀釋制成每1ml中含15μg的溶液，作為對(duì)照溶液。照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄ⅤD）試驗(yàn)，用氰基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.14%三乙胺溶液（以磷酸溶液（1→2）調(diào)節(jié)pH值至6.0]－甲醇（65：35）為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為235nm。理論板數(shù)按嗎氯貝胺峰計(jì)算不低于2000。取對(duì)照溶液20μl，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的25%;再精密量取供試品溶液與對(duì)照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的2.5倍，供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0.5倍（0.5%）；各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積（1.0%）。
干燥失重
取本品，在105℃干燥至恒重，減失重量不得過0.5%（2010年版藥典二部附錄Ⅷ L）。
熾灼殘?jiān)?/strong>
取本品1.0g，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ N），遺留殘?jiān)坏眠^0.1%。
重金屬
取熾灼殘?jiān)?xiàng)下遺留的殘?jiān)婪z查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ H第二法），含重金屬不得過百萬分之二十。
砷鹽
取本品1.0g，加氫氧化鈣1g，混合，加水少量，攪拌均勻，干燥后，先用小火燒灼使炭化，在500～600℃熾灼使完全灰化，放冷，加鹽酸5ml與水23ml使溶解，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ J第一法），應(yīng)符合規(guī)定（0.0002%）。
含量測(cè)定取本品約0.2g，精密稱定，加冰醋酸20ml溶解后，加結(jié)晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液顯藍(lán)色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于26.87mg的C13H17ClN2O2。3
分析方法方法名稱： 嗎氯貝胺原料藥—嗎氯貝胺的測(cè)定—非水滴定法
應(yīng)用范圍： 本方法采用滴定法測(cè)定嗎氯貝胺原料藥中嗎氯貝胺的含量。
本方法適用于嗎氯貝胺原料藥。
方法原理： 供試品加冰醋酸，溶解后，加結(jié)晶紫指示液，用高氯酸滴定液滴定至溶液顯藍(lán)色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正，根據(jù)滴定液使用量，計(jì)算嗎氯貝胺的含量。
試劑： 1. 冰醋酸
2. 高氯酸滴定液（0.1mol/L）
3. 結(jié)晶紫指示液
4. 基準(zhǔn)鄰苯二甲酸氫鉀
儀器設(shè)備：
試樣制備： 1. 高氯酸滴定液（0.1mol/L）
配制：取無水冰醋酸（按含水量計(jì)算，每1g水加醋酐5.22mL）750mL，加入高氯酸（70~72%）8.5mL，搖勻，放冷，加無水冰醋酸適量使成1000mL，搖勻，放置24小時(shí)。若所測(cè)供試品易乙?；?，則須用水分測(cè)定法測(cè)定本液的含水量，再用水和醋酐調(diào)節(jié)至本液的含水量為0.01%~0.2%。
標(biāo)定：取在105℃干燥至恒重的基準(zhǔn)鄰苯二甲酸氫鉀約0.16g，精密稱定，加無水冰醋酸20mL使溶解，加結(jié)晶紫指示液1滴，用本液緩緩滴定至藍(lán)色，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于20.42mg的鄰苯二甲酸氫鉀。根據(jù)本液的消耗量與鄰苯二甲酸氫鉀的取用量，算出本液的濃度。
2. 結(jié)晶紫指示液
取結(jié)晶紫0.5g，加冰醋酸100mL使溶解。
操作步驟： 精密稱取供試品約0.2g，加冰醋酸20mL溶解后，加結(jié)晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液顯藍(lán)色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于26.87mg的C13H17ClN2O2。
注：“精密稱取”系指稱取重量應(yīng)準(zhǔn)確至所稱取重量的千分之一?！熬芰咳 毕抵噶咳◇w積的準(zhǔn)確度應(yīng)符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)該體積移液管的精度要求。4
概況嗎氯貝胺 ,英文名稱為Moclobemide，化學(xué)名對(duì)氯苯甲酰胺，是Roche公司1990年研制的選擇性單胺氧化酶-A的可逆性抑制劑。主要用于單相和雙相內(nèi)源性抑郁癥、深度或慢性非內(nèi)源性抑郁癥。它沒有早期單胺氧化酶抑制劑(MAOI)如異丙肼、苯乙肼等使用時(shí)發(fā)生“奶酪”反應(yīng)、高血壓危相和嚴(yán)重肝損害等副作用，該藥抗抑郁的特點(diǎn)是能夠選擇性對(duì)單胺氧化酶A 型產(chǎn)生抑制作用，且能改善睡眠質(zhì)量，對(duì)警戒或短、長(zhǎng)記憶沒有影響，并可減弱對(duì)識(shí)別功能的影響。在抗抑郁、抗缺氧等方面療效顯著，尤其適用于伴心、腎疾病的老年抑郁患者。它的療效確切，臨床安全性好，作用譜廣，優(yōu)于現(xiàn)在臨床應(yīng)用的其他抗抑郁藥。該品現(xiàn)己在50多個(gè)國(guó)家上市。5
藥理作用本品為單胺氧化酶抑制劑 (MAOI)，通過可逆性地抑制A型單胺氧化酶(MAO-A)，而提高腦內(nèi)去甲腎上腺素(NA)、多巴胺(DA)和5-羥色胺(5-HT)的水平，產(chǎn)生抗抑郁作用。與不可逆性MAOI比較，具有抑酶作用快、停藥后MAO活性恢復(fù)快的特點(diǎn)。5
藥代動(dòng)力學(xué)口服易吸收，單次口服50~300mg，血漿濃度峰值為0.3~2.7μg/ml，達(dá)峰時(shí)間為1~2小時(shí)。生物利用度與劑量和重復(fù)用藥成正相關(guān)。血漿蛋白結(jié)合率約50%，表觀分布容積為75~95L/kg。體內(nèi)分布較廣，經(jīng)肝臟代謝， t1/2為2~3小時(shí)，肝硬化病人平均滯留時(shí)間延長(zhǎng)，故這類病人約需減半量。中度腎功能受損的病人一般無需作劑量調(diào)整。本品可經(jīng)乳汁分泌。6
適應(yīng)證1.用于治療內(nèi)源性抑郁癥、神經(jīng)功能性抑郁癥和精神性和反應(yīng)性抑郁癥。
2.特別適用于老年憂郁癥，對(duì)精神運(yùn)動(dòng)和識(shí)別功能無影響。
3.對(duì)兒童多動(dòng)癥、社會(huì)恐懼癥有效。 對(duì)睡眠障礙也有一定的效果.7
禁忌證1.對(duì)嗎氯貝胺過敏者、孕婦和哺乳者禁用。
2.嗜鉻細(xì)胞瘤、肝功能嚴(yán)重受損以及躁狂抑郁癥患者禁用。7
用法用量1.一般每天300mg，根據(jù)病情可減至每天150mg，也可增至600mg，分次飯后口服。
2.老年人、肝功能不全者不必調(diào)整劑量；嚴(yán)重肝功能不良者應(yīng)減量1/3～1/2。7
不良反應(yīng)有輕度惡心、口干、頭痛、頭暈、出汗、心悸、失眠、體位性低血壓等。
少見不良反應(yīng)有過敏性皮疹。
偶見意識(shí)障礙、血壓升高及肝功能損害。
大劑量時(shí)可能誘發(fā)癲癇。5
注意事項(xiàng)肝、腎功能嚴(yán)重不全者慎用。
本品禁止與其他抗抑郁藥物同時(shí)使用，以避免引起高5-羥色胺綜合征的危險(xiǎn)。
使用中樞性鎮(zhèn)痛藥(哌替啶、可待因、美沙芬)、麻黃堿、偽麻黃堿或苯丙醇胺患者禁用本品。
患者有轉(zhuǎn)向躁狂發(fā)作傾向時(shí)應(yīng)立即停藥。
用藥期間不宜駕駛車輛、操作機(jī)械或高空作業(yè)。
用藥期間應(yīng)定期檢查血象及心、肝、腎功能。
由其他抗抑郁藥換用本品，建議停藥2周后再開始使用本品;氟西汀應(yīng)停藥5周再開始使用本品。
孕婦慎用。哺乳期婦女使用本品時(shí)應(yīng)停止哺乳。
老年患者用藥酌情減少用量。5
相互作用與西咪替丁合用，可延緩本品的代謝。
與賽庚啶合用，可延長(zhǎng)和加強(qiáng)抗膽堿能效應(yīng)。
與卡馬西平合用，可引起急性高血壓、高熱、癲癇發(fā)作。
與氟哌利多合用，可增加心臟毒性。
與腎上腺素β2受體激動(dòng)藥合用，可引起心悸、激動(dòng)或輕度躁狂。
與抗糖尿病藥合用，因刺激胰島素分泌，可能引起嚴(yán)重低血糖等反應(yīng)。5
藥物過量表現(xiàn):服藥過量后，經(jīng)過12小時(shí)左右潛伏期，迅速出現(xiàn)中樞神經(jīng)興奮狀態(tài)，表現(xiàn)激越、出汗、心動(dòng)過速、肌強(qiáng)直、反射亢進(jìn)、譫妄以及高血壓和高熱等。體溫高達(dá)40℃以上，舒張壓超過120mmHg(16kPa) 時(shí)，可有劇烈頭痛、嘔吐、視神經(jīng)乳頭水腫和癲?發(fā)作等高血壓腦病征象。少數(shù)病人出現(xiàn)低血壓、呼吸抑制及出血傾向。
處理:應(yīng)及時(shí)采取以下措施：①及時(shí)洗胃，清除胃內(nèi)毒物;②輸液并以滲透性利尿劑強(qiáng)迫利尿，尿液酸化(可輸入大量維生素C)有利于加速藥物的排泄;③視病情給予對(duì)癥治療和支持療法。5
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