[科普中國]-多非利特

多非利特是一個新型的第3類抗心律失常藥物，主要用于心房顫動、心房撲動的治療，為臨床治療心房顫動、心房撲動提供了一個新的藥物。歐盟藥品委員會于1999年12月批準多非利特用于治療房性纖顫和房性撲動。該藥也在澳大利亞和日本實施3期臨床試驗，加拿大也在對其進行研究。

多非利特簡介多非利特是一種比較特異的第Ⅲ類抗心律失常藥，選擇性鉀通道激動劑?？芍委熀皖A(yù)防房性心律失常，如房顫、心房撲動和陣發(fā)性室上性心動過速，也可預(yù)防室性心動過速的發(fā)生。本品為選擇性鉀通道激動劑，為Ⅲ類抗心律失常藥。能延長心室肌細胞動作電位時程(相當于QIC間期)和有效不應(yīng)期，而對心率)血壓、PR間期或QRS波時間均無明顯影響，對傳導(dǎo)和竇房結(jié)功能無影響。主要用于房撲、房顫及室性心動過速、心室纖顫等快速性心律失常的治療，療效高達80%~100%。

基本信息中文名稱：多非利特

外文名稱：Dofetilide

中文別名：4-(2-氯乙氧基)硝基苯； N-[4-(2-{2-[4-(甲磺酰胺基)苯氧基]-N-甲基乙基氨基}乙基)苯基]-甲磺酰胺；多非利特；多菲利特；N-[4-[2-[甲基[2-[4-[(甲磺?；?氨基]苯氧基]乙基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺

英文名稱：Dofetilide

英文別名：Dofetilida; Tikosyn; Dofetilide; Xelide; 1-MSPMPE

CAS號：115256-11-6

分子式：C19H27N3O5S2

分子量：441.56500

精確質(zhì)量：441.13900

PSA：121.57000

LogP：4.29050

結(jié)構(gòu)式：

物理性質(zhì)外觀與性狀：灰白色或淡黃色結(jié)晶粉末

密度：1.344 g/cm3

熔點：147-149oC

沸點：614.1oC at 760 mmHg

閃點：325.2oC

折射率：1.613

蒸汽壓：5.13E-15mmHg at 25°C1

分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)1、摩爾折射率：114.42

2、摩爾體積（cm/mol）：328.3

3、等張比容（90.2K）：905.0

4、表面張力（dyne/cm）：57.6

5、極化率（10-24cm3）：45.36

計算化學(xué)數(shù)據(jù)1.疏水參數(shù)計算參考值（XlogP）：1.8

2.氫鍵供體數(shù)量：2

3.氫鍵受體數(shù)量：8

4.可旋轉(zhuǎn)化學(xué)鍵數(shù)量：11

5.互變異構(gòu)體數(shù)量：無

6.拓撲分子極性表面積：122

7.重原子數(shù)量：29

8.表面電荷：0

9.復(fù)雜度：672

10.同位素原子數(shù)量：0

11.確定原子立構(gòu)中心數(shù)量：0

12.不確定原子立構(gòu)中心數(shù)量：0

13.確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量：0

14.不確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量：0

15.共價鍵單元數(shù)量：12

多非利特相關(guān)藥品說明書信息藥物分類循環(huán)系統(tǒng)藥物 > 抗心律失常藥物 > 其他抗心律失常藥

多非利特為鉀離子通道阻滯劑，能選擇性阻斷心臟鉀離子通道的快速部分，延長動作電位時程（Ikr），僅阻斷Ikr，不阻滯其他鉀離子電流復(fù)極化。多非利特不影響心臟傳導(dǎo)速度或竇房結(jié)功能，對鈉離子通道、α-腎上腺素能受體或β-腎上腺素能受體沒有作用。在臨床試驗中，60%～70%的患者在使用多非利特一年內(nèi)保持心律正常。

抗心律失常治療是心血管藥物治療的重要組成部分。自從CAST（心律失常抑制試驗）的結(jié)果發(fā)表以后，IC類抗心律失常藥物應(yīng)用于高危病人（如急性心肌梗死）的危險性受到了普遍的關(guān)注和足夠的重視。與此同時，第3類抗心律失常藥物由于其抗心律失常作用強、適用范圍廣、不良反應(yīng)相對較小，近年來對其研究和應(yīng)用正日益增多。多非利特是一個新型的第3類抗心律失常藥物，主要用于心房顫動、心房撲動的治療。

多非利特的藥理作用1、對離子流影響：延遲整復(fù)鉀離子流（Ik）在心肌細胞復(fù)極過程中發(fā)揮重要作用。Ik又分為快速成分（lkr）和緩慢成分（Iks）。通過電壓鉗技術(shù)在豚鼠離體心肌上觀察到多非利特選擇性地抑制Ikr，這種抑制作用是電壓和時間依賴性的。研究還表明，多非利特不抑制鈉離子內(nèi)流，元第1類抗心律失常藥物作用。多非利特也不與細胞膜受體結(jié)合或抑制其他物質(zhì)與細胞膜受體結(jié)合。

2、對心臟電生理的影響：體外研究表明，多非利特可延長動作電位時間，延長各種心肌組織的有效不應(yīng)期。這種抑制作用和濃度成正相關(guān)。多非利特對靜息膜電位和動作電位0相最大除極速率無影響，對沖動在心肌細胞之間的傳導(dǎo)速度也無影響。頻率矯正的QT間期（QTc）反映了心室肌復(fù)極時間。QTc與心室肌動作電位時間呈正相關(guān)。研究表明，多非利特在正常志愿者、心房顫動和心房撲動病人均延長QT時間。延長程度與劑量或濃度呈正相關(guān)?？诜蜢o脈應(yīng)用的多非利特對QT離散度無不利影響。

目前已知，動作電位時間延長和QT離散度增加是產(chǎn)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速（torsadedepoints）的2個最重要的危險因素。動作電位時間延長是第3類抗心律失常藥物的治療作用，是藥物使用過程中不可避免的。而QT離散度增加是絕對不利的。多非利特不增加QT離散度，使其產(chǎn)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速的危險性大為減少。與第1類抗心律失常藥物不同，多非利特不影響傳導(dǎo)速度，因此對QRS時間、PR間期均無影響。

反向頻率效應(yīng)（reserverate－dependence）是影響第3類抗心律失常藥物療效的一個重要原因。反向頻率效應(yīng)指的是：當心率較慢時，藥物使動作電位間延長較為明顯；當心率較快時，藥物使動作電位時間延長較不明顯。反向頻率效應(yīng)是不利的。因為心率較慢時動作電位時間延長較為明顯可產(chǎn)生致心律失常作用。而心率較快時動作電位時間延長較為不明顯可減弱藥物的療效。最近一個雙盲、交叉、安慰劑對照研究表明多非利特在較大劑量時（750ug，bid）反向頻率效應(yīng)較明顯，而在較小劑量時（250ug，bid）反向頻率效應(yīng)不明顯。

3、對血流動力學(xué)影響：多非利特可看作一個“純粹”的第3類抗心律失常藥物。多非利特（4～8ug.）靜脈應(yīng)用后，心率、血壓無明顯變化。對正常志愿者、心房顫動或心力衰竭病人，多非利特應(yīng)用后無明顯血流動力學(xué)變化。

多非利特的負性肌力作用，對心力衰竭病人無明顯不利影響。相反，多非利特具有一定的心房組織正性帆力作用，多非利特應(yīng)用后，超聲多普勒顯示舒張期A峰峰值增加，多非利特的這一作用對其治療心房顫動、心房撲動有利。因為心房組織收縮增高可使心房壓力下降，而心房壓力增高是引起心房顫動、心房撲動的重要原因。

藥動學(xué)多非利特口服吸收完全，空腹吸收的達峰時間（Tmax）為2.5h，餐后Tmax為3.3h。分布容積為3.1～4.0L/kg，其藥時曲線下面積（AUC）和劑量呈線性關(guān)系。血漿蛋白結(jié)合率為60%～70%。生物利用度為90%。t1/2約為7～13h，腎功能受損者半衰期延長。多非利特50%～60%以原形經(jīng)腎排泄，部分可經(jīng)肝臟代謝失活。多非利特可在2～3天達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，近58%的用量在頭24h內(nèi)排出。靜注后總的血漿清除率接近22L/h。

藥物相互作用1.西咪替丁、酮康唑、甲氧芐芐啶及其復(fù)方制劑等可抑制多非利特經(jīng)腎分泌而增加其作用。

2.多非利特不能與丙氯拉嗪和甲地孕酮合用。

3.維拉帕米可增加多非利特的吸收從而提高多非利特的峰濃度。

4.服用Ⅲ類或Ⅰ類抗心律失常藥物改用多非利特的患者，應(yīng)停用此類藥物3個半衰期。

5.患者從胺碘酮改用多非利特時，胺碘酮血藥濃度應(yīng)低于0.3μg/ml或停用3個月以上方可使用多非利特。

6.多非利特可與β受體阻滯劑和硫氮草酮合用。

7.多非利特不影響地高辛的藥代動力學(xué)和華法林的藥效學(xué)。

劑型與規(guī)格125μg/粒；250μg/粒；500μg/粒。室溫、密閉保存。

適應(yīng)癥本品用于心房纖顫(AF)、心房撲動(AFL)、室上性心動過速。

禁忌證1.本品禁用于有期前收縮或束支阻滯、先天性QT間期延長、有多源性室速的患者，也不與其他QT間期延長藥物合用。2.低鉀血癥、低鎂血癥患者禁用。3.孕婦和哺乳期婦女禁用。4.肌酐清除率小于20ml/min時禁用本品。

注意事項1.本品可餐前或餐后服用，但應(yīng)在每日的同一時間服用。2.服用本品期間勿漏服、隨意增加藥品劑量、突然停藥。3.首次服用本品2～3h后，應(yīng)再測定QT間期，若QT間期在原來基礎(chǔ)上>15%或>500ms則應(yīng)減量。4.在二次給藥后的任何時候QT間期超過500ms(室性傳導(dǎo)異常的患者可達550ms)，就應(yīng)停用本品，并嚴密監(jiān)測直至QT間期恢復(fù)正常。5.腎功能不全或正進行腎透析的患者慎用。6.肝功能不全患者慎用。

不良反應(yīng)本品不良反應(yīng)有呼吸道感染或呼吸困難、面部浮腫、蕁麻疹、頭痛、眩暈、心動過速、腹瀉、惡心、嘔吐、食欲不振、出汗、口渴、胸痛、流感樣癥狀、失眠等。會引起室性心律失常，可誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。

用法用量口服，每次0.125～0.5mg，每日2次。首次服用本品最好住院，并以肌酐清除率調(diào)整劑量。肌酐清除率為20～40ml/min時，每次0.125mg，每日2次；肌酐清除率為40～60ml/min時，每次0.25mg，每日2次；肌酐清除率大于60ml/min時，每次0.5mg，每日2次。 靜脈給藥：急性發(fā)作時應(yīng)靜脈給藥，劑量為4～8μg/kg。3

臨床應(yīng)用本品可治療和 預(yù)防房性心律失常，如房顫（AF）、心房撲動（AFL）和陣發(fā)性室上性心動過速，維持竇性節(jié)律，也可預(yù)防室性心動過速的發(fā)生和降低心衰病人并發(fā)癥的發(fā)生率。