[科普中國]-司他夫定

司他夫定，化學(xué)名3'-脫氧-2',3'-雙脫氫胸苷；3'-脫氧-2',3'-雙脫氫胸甙。無色顆粒狀固體，熔點(diǎn)165--166℃，熔點(diǎn)174℃。UV最大吸收(水)：266nm(ε10149)。[α]D20-46.1°(C=0.7，水)。也有報道[α]D23 -39.4°(C=0.701，水)。用于治療3個月至12歲的兒童HⅣ感染患者。 主要不良反應(yīng)為外周神經(jīng)炎，發(fā)生率與劑量相關(guān)。

化合物簡介基本信息中文名稱：司他夫定

中文別名：1-(2,3-Dideoxy-β-D-glycero-pent-2-enofuranosyl)thymine;3'-脫氧-2',3'-雙脫氫胸苷;2',3'-二脫氫-3'-脫氧胸苷;2',3'-二去氫-3'-去氧胸腺定;1-(2,3-Dideoxy-β-D-glycero-pent-2-e;司他夫啶;

英文名稱：stavudine

英文別名：D4T;Stavudine;2',3'-Anhydrothymidine;Stavir;Sanilvudine;2',3'-Didehydro-3'-deoxythyMidine;sanilvudine;2',3'-dideoxy-2',3'-didehydrothymidine;2',3'-dideoxy-2',3'-didehydrothymine;2',3'-didehydro-3'-deoxythimidine;Stauvidine;2',3'-didehydro-3'-deoxythymidine;Avostav;2',3'-Didehydro-3'-deoxythymidine;1-(2,3-Dideoxy-Beta-D-Glycero-2-Pentenofuranosyl)Thymine;Virostav;ZERIT;1-(2,3-Dideoxy-β-D-glycero-2-pentenofuranosyl)thymine;

CAS號：3056-17-5

MDL號：MFCD00132921

RTECS號：XP2075000

PubChem號：24278356

分子式：C10H12N2O4

結(jié)構(gòu)式：

分子量：224.21300

精確質(zhì)量：224.08000

PSA：84.32000

物化性質(zhì)外觀與性狀：白色粉末

密度：1.374g/cm3

熔點(diǎn)：159-160°C

折射率：-46 ° (C=0.69, H2O)

水溶解性：5-10 g/100 mL at 21 oC

穩(wěn)定性：Stable. Combustible. Incompatible with strong oxidizing agents.

儲存條件：-20oC

安全信息海關(guān)編碼：2938901000

WGK Germany：2

危險類別碼：R36/37/38

安全說明：S26-S36

RTECS號：XP2075000

危險品標(biāo)志：Xi1

分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)1、 摩爾折射率：53.85

2、 摩爾體積（cm/mol）：163.0

3、 等張比容（90.2K）：441.1

4、 表面張力（dyne/cm）：53.5

5、 極化率（10cm）：21.35

計算化學(xué)數(shù)據(jù)1.疏水參數(shù)計算參考值（XlogP）:無

2.氫鍵供體數(shù)量:2

3.氫鍵受體數(shù)量:4

4.可旋轉(zhuǎn)化學(xué)鍵數(shù)量:2

5.互變異構(gòu)體數(shù)量:3

6.拓?fù)浞肿訕O性表面積78.9

7.重原子數(shù)量:16

8.表面電荷:0

9.復(fù)雜度:388

10.同位素原子數(shù)量:0

11.確定原子立構(gòu)中心數(shù)量:2

12.不確定原子立構(gòu)中心數(shù)量:0

13.確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量:0

14.不確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量:0

15.共價鍵單元數(shù)量:12

合成方法胸苷溶于無水吡啶，冰鹽冷卻下滴加甲磺酰氯，攪拌、過濾，真空干燥，得磺?；制贰４制酚?0%乙醇重結(jié)晶，得精品。將上述磺?；a(chǎn)物溶于氫氧化鈉水溶液，回流。用鹽酸中和，蒸去溶劑，殘液加氯仿，濾除不溶物，蒸去氯仿，用乙酸、乙醇結(jié)晶，得。色固體的環(huán)氧物。用乙醇重結(jié)晶2次可得白色絮狀固體。將該環(huán)氧物溶于二甲亞砜，加入叔丁醇鉀，在室溫下攪拌。用50%乙酸的乙醇溶液中和至pH=7。減壓濃縮，得到的物質(zhì)用熱丙酮洗滌。洗液過濾后濃縮，再加乙醇，活性炭脫色，過濾。蒸出乙醇，加少量苯旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至溶液出現(xiàn)渾濁，靜置。析出的固體用乙醇-苯(1:5)重結(jié)晶，得白色粉狀的司他夫定。2

用途抗病毒藥。其生物利用度較高，有望改善抗HIV感染的現(xiàn)狀。2

藥典標(biāo)準(zhǔn)來源（名稱）、含量（效價）本品為1-（2,3-二脫氧-β-D-甘油基-戊基-2-烯呋喃糖基）胸腺嘧啶。按無水物計算，含C10H12N2O4應(yīng)為98.0%～102.0%。

性狀本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末。

本品在水中溶解，在乙醇或乙腈中略溶，在正己烷中幾乎不溶。

3.5.1比旋度

取本品，精密稱定，加水溶解并定量稀釋制成每1ml中含10mg的溶液，依法測定（2010年版藥典二部附錄ⅥE），比旋度為-39.5°至-45.9°。

鑒別（1）在有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應(yīng)與司他夫定系統(tǒng)適用性試驗(yàn)混合對照品溶液中司他夫定峰的保留時間一致。

（2）在含量測定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應(yīng)與對照品溶液主峰的保留時間一致。

（3）取本品，加水溶解并稀釋制成每1ml中約含10μg的溶液，照紫外－可見分光光度法（2010年版藥典二部附錄ⅣA）測定，在266nm的波長處有最大吸收，在235 nm的波長處有最小吸收。

（4）本品的紅外光吸收圖譜應(yīng)與對照品的圖譜一致（2010年版藥典二部附錄Ⅳ C），如不一致，取本品與對照品用無水乙醇重結(jié)晶后測定。

以上（1）、（2）兩項(xiàng)可選做一項(xiàng)。

檢查有關(guān)物質(zhì)

取胸腺嘧啶對照品適量，精密稱定，加水溶解并定量稀釋制成每1ml中約含250μg的溶液，作為對照品貯備液；另取本品，加水溶解并稀釋制成每1ml中約含0.5mg的溶液，作為供試品溶液（臨用新制）；精密量取1ml與對照品貯備液2ml，置同一200ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液（臨用新制）。照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄ⅤD）試驗(yàn)，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈－0.01mol/L醋酸銨溶液（3.5：96.5）為流動相A，乙腈－0.01mol/L醋酸銨溶液（25：75）為流動相B，按下表進(jìn)行梯度洗脫，檢測波長為254nm。取司他夫定系統(tǒng)適用性試驗(yàn)混合對照品適量，加水溶解并稀釋制成每1ml中約含0.5mg的溶液，作為系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液（溶液中含胸腺嘧啶、胸苷與其異構(gòu)體、司他夫定與α-司他夫定），量取10μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)流速使司他夫定主峰的保留時間在8.5分鐘至12.5分鐘之間，胸腺嘧啶峰相對于司他夫定峰的保留時間約為0.28，胸苷峰相對于司他夫定峰的保留時間約為0.5，胸苷峰與其異構(gòu)體峰的分離度應(yīng)不小于1.15，司他夫定峰與α-司他夫定峰的分離度應(yīng)不小于1.0。量取對照溶液10μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使司他夫定色譜峰的峰高約為滿量程的10%。再精密量取供試品溶液與對照溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液的色譜圖中如顯雜質(zhì)峰，胸腺嘧啶按外標(biāo)法以峰面積計算，不得過0.5%，其他單個雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液主峰面積的0.2倍（0.1%），其他各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積（0.5%）。

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**殘留溶劑-**甲醇、異丙醇、甲苯、乙酸丁酯、吡啶、N,N-二甲基乙酰胺與N-甲基吡咯烷酮

取本品約0.5g，精密稱定，精密加入二甲亞砜－水（1：l）10ml，振搖使溶解，作為供試品溶液；分別精密稱取甲醇、異丙醇、甲苯、乙酸丁酯、吡啶、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮各適量，用二甲亞砜－水（1：1）稀釋制成每1ml中分別含甲醇0.15mg、異丙醇0.15mg、甲苯0.0445mg、乙酸丁酯0.15mg、吡啶0.01lmg、N,N-二甲基乙酰胺0.0545mg和N-甲基吡咯烷酮0.0265mg的溶液，搖勻，作為對照品溶液。照殘留溶劑測定法（2010年版藥典二部附錄ⅧP 第三法），用聚乙二醇-TPA修飾的毛細(xì)管色譜柱，起始溫度為40℃，維持5分鐘，以每分鐘15℃的速率升溫至120℃，維持2分鐘，再以每分鐘10℃的速率升溫至200℃，維持5分鐘；進(jìn)樣口溫度為150℃；檢測器溫度為250℃。精密量取供試品溶液與對照品溶液各1μl，分別注入氣相色譜儀，記錄色譜圖。各相鄰色譜峰之間的分離度均應(yīng)符合要求。按外標(biāo)法以峰面積計算，含異丙醇與乙酸丁酯不得過0.3%，其他均應(yīng)符合規(guī)定。

三氯甲烷

取本品約0.25g，精密稱定，置頂空瓶中，精密加水5ml與無水硫酸鈉1g，搖勻，作為供試品溶液；精密稱取三氯甲烷適量，用水溶解并定量稀釋制成每1ml中含3μg的溶液，精密量取5ml，置頂空瓶中，加無水硫酸鈉1g，搖勻，作為對照品溶液。照殘留溶劑測定法（2010年版藥典二部附錄Ⅷ P 第二法），以5%苯基－95%甲基聚硅氧烷（或極性相近）為固定液的毛細(xì)管柱為色譜柱；柱溫為45℃；進(jìn)樣口溫度為150℃；檢測器溫度為250℃；頂空瓶平衡溫度為90℃，平衡時間為30分鐘。量取供試品溶液與對照品溶液分別頂空進(jìn)樣，記錄色譜圖。按外標(biāo)法以峰面積計算，應(yīng)符合規(guī)定。

水分

取本品0.2g，照水分測定法（2010年版藥典二部附錄Ⅷ M 第一法）測定，含水分不得過0.5%。

熾灼殘渣

取本品1.0g，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ N），遺留殘渣不得過0.1%。

重金屬

取熾灼殘渣項(xiàng)下遺留的殘渣，依法檢查（2010年版藥典二部附錄ⅧH 第二法），含重金屬不得過百萬分之二十。

含量測定照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ D）測定。

色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)

用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈－0.01mol/L醋酸銨溶液（5：95）為流動相；檢測波長為268nm。取胸腺嘧啶對照品5mg、胸苷對照品7.5mg與司他夫定對照品10mg，置同一100ml量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取10ml，置50ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，作為系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液，取10μl注入液相色譜儀，胸苷峰與胸腺嘧啶峰的分離度應(yīng)不小于3.5，理論板數(shù)按司他夫定峰計算不低于800。

測定法

精密稱取本品適量，加水溶解并定量稀釋制成每1ml中含20μg的溶液（臨用新制），作為供試品溶液，精密量取25μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另取司他夫定對照品，同法測定，按外標(biāo)法以峰面積計算，即得。3

藥理毒理藥理作用機(jī)制：司他夫定是胸苷類似物，對體外人類細(xì)胞中HIV的復(fù)制有抑制作用。司他夫定被細(xì)胞激酶磷酸化后形成有活性的代謝物三磷酸司他夫定。三磷酸司他夫定抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，其機(jī)制包括與自然底物三磷酸脫氧胸苷競爭（Ki=0.0083-0.032μM），以及摻入至病毒DNA，因司他夫定無3ˊ羥基，從而終止DNA鏈的延長。三磷酸司他夫定抑制細(xì)胞β和γDNA多聚酶，也顯著減少線粒體DNA的合成。

體外HIV敏感性：使用外周血單核細(xì)胞、單核細(xì)胞和成淋巴細(xì)胞細(xì)胞株，測定司他夫定體外抗病毒活性。對于實(shí)驗(yàn)和臨床分離出的HIV，50%抑制病毒復(fù)制的藥物濃度（ED50）范圍在：0.009到4mM之間。在體外實(shí)驗(yàn)中，司他夫定與去羥肌苷合用有相加作用；與扎西他濱合用有協(xié)同作用。司他夫定與齊多夫定合用，隨兩個藥物的濃度比例不同，它們體外的抗病毒作用有時相加，有時拮抗。盡管體外HIV對司他夫定的敏感性已確定，司他夫定對人體內(nèi)HIV復(fù)制的抑制作用尚不明確。

毒理耐藥性：從體外和經(jīng)司他夫定治療的病人中都分離出了對司他夫定敏感性減弱的HIV。經(jīng)司他夫定治療的病人中分離出20對HIV。對它們進(jìn)行了表型分析后發(fā)現(xiàn)其中有3對HIV對司他夫定的敏感性減弱了4－12倍。至于這種敏感性改變的遺傳基礎(chǔ)，目前尚未確定。同樣，敏感性的臨床意義也不明確。

交叉耐藥：司他夫定治療后從11個病人中分離出HIV。其中有5個產(chǎn)生對齊多夫定的中度耐藥性（9－176倍）；有3個產(chǎn)生對去羥肌苷e的中度耐藥性（7-29倍），此種交叉耐藥的臨床意義尚未明了。

致癌作用、致突變作用和生育力損害：一項(xiàng)為期兩年的致癌作用的研究中，司他夫定用在小鼠和大鼠的劑量分別為臨床推薦劑量的39倍和168倍時（此倍數(shù)系據(jù)兩者總吸收量，即AUC的比例），均無發(fā)現(xiàn)致癌作用，當(dāng)司他夫定用在小鼠和大鼠的劑量分別達(dá)到臨床推薦劑量的250倍和732倍時，小鼠和大鼠中出現(xiàn)良性和惡性肝臟腫瘤，雄性大鼠出現(xiàn)尿路膀胱腫瘤。

在Ames試驗(yàn)、大腸桿菌逆向突變試驗(yàn)和CH0/HGPRT哺乳類細(xì)胞順向突變試驗(yàn)，無論有無代謝活化，司他夫定均無致突變作用。在體外人類淋巴細(xì)胞致畸變試驗(yàn)、小鼠成纖維細(xì)胞試驗(yàn)和體內(nèi)小鼠微核試驗(yàn)，司他夫定均呈陽性。無代謝活化的情況下，司他夫定濃度在25μg/ml至250μg/ml之間，能增加人類淋巴細(xì)胞染色體畸變的發(fā)生頻率；在25μg/ml至250μg/ml之間，能增加小鼠成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)型灶的發(fā)生頻率。體內(nèi)微核試驗(yàn)顯示，小鼠口服劑量在600至2000mg/kg/日的司他夫定三日后，骨髓細(xì)胞發(fā)生突變。

按臨床劑量lmg/kg/日形成的最高濃度（Cmax）折算，216倍的司他夫定在大鼠試驗(yàn)中沒有造成生育能力損害。

分別在兔和鼠中進(jìn)行了致畸敏感期毒性試驗(yàn)，當(dāng)暴露到正常臨床劑量1毫克每公斤每天的399倍到183倍（基于Cmax）時，均無證據(jù)表明有致畸性。當(dāng)給予鼠399倍人類的暴露劑量時，胸骨節(jié)骨化不全或末骨化這-常見骨變異在胚胎中的發(fā)生率增加，而當(dāng)給予216倍于人類的暴露劑量時，未觀察到有影響。當(dāng)給予人類暴露劑量的216倍時，可見輕微的種植后丟失，而給予接近135倍量時，未見有影響。給予399倍的人類暴露劑量時，早期新生鼠（生后4天內(nèi)）的死亡率升高，而接近l35倍量時，新生鼠存活率沒有影響。鼠的研究表明，司他夫定可經(jīng)過胎盤進(jìn)入胎仔體內(nèi)，胎仔組織內(nèi)的藥物濃度大約為母體血漿濃度的一半。不能完全根據(jù)動物生殖毒性的研究來推測人類的反應(yīng)。4

藥代動力學(xué)已在HIV感染的成人和兒童患者中研究了司他夫定的藥代動力學(xué)。無論是單劑量給藥，還是多劑量給藥，在0.03到4mg/kg劑量范圍內(nèi)，血漿峰濃度（Cmax）和曲線下面積（AUC）與劑量成正比。每隔6、8或12小時重復(fù)給藥，均無顯著的司他夫定積蓄。

吸收-口服后吸收迅速，給藥后1hr內(nèi)達(dá)血藥峰濃度。

分布-在0.01至11.4μg/ml的濃度范圍內(nèi)，司他夫定與血清蛋白的結(jié)合微弱，可不予考慮。司他夫定在紅細(xì)胞和血漿中的分布相同。

代謝-司他夫定在人體內(nèi)的代謝情況尚未被闡明。

排泄-無論何種給藥途徑，司他夫定有40%通過腎臟排泄。其平均腎臟清除率為內(nèi)生肌酐清除率的兩倍。提示除了腎小球?yàn)V過外，還存在腎小管主動分泌。4

適應(yīng)癥司他夫定與其它抗病毒藥物聯(lián)合使用，用于治療I型HIV感染。

臨床用藥：關(guān)于該品與其它抗病毒藥物聯(lián)合治療HIV感染病人，現(xiàn)已有數(shù)項(xiàng)其二聯(lián)和三聯(lián)用藥的臨床研究結(jié)果。

其中有一項(xiàng)編號為STARTl的多中心的臨床研究。此項(xiàng)開放隨機(jī)研究在202個首次接受治療的患者身上，比較了該品（40mg，BID）加用拉米夫定和indinavir，齊多夫定加用拉米夫定和indinavir兩種治療方案。結(jié)果顯示，在48周內(nèi)，無論是HIV RNA的抑制程度，還是CD4細(xì)胞的增加，兩種治療方案作用相同。

在1992年至1994年，有一項(xiàng)編號為AI455-019的隨機(jī)雙盲研究收集了822個有一系列與HIV有關(guān)的癥狀的病例，比較了該品和齊多夫定的療效，結(jié)果表明，兩者對HIV疾病的進(jìn)展和死亡的作用相同。4

用法與用量司他夫定用藥間隔為12小時。服用司他夫定與進(jìn)餐無關(guān)。

成人：推薦劑量按體重為≥60公斤患者，—次40mg，每日兩次。