[科普中國]-他莫昔芬

他莫昔芬，用于治療晚期乳腺癌和卵巢癌。臨床治療乳腺癌，有效率一般在30%作用，雌激素受體陽性患者療效較好（49%），陰性患者療效差（7%）。絕經(jīng)前和絕經(jīng)后患者均可使用，而絕經(jīng)后和60歲以上的人較絕經(jīng)前和年輕患者的效果為好。從病灶部位來看，皮膚、淋巴結(jié)和軟組織的療效好，骨和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的效果差。

2017年10月27日，世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)公布的致癌物清單初步整理參考，他莫昔芬在一類致癌物清單中。1

基本信息中文名稱：他莫昔芬

中文別名：(Z)-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯)苯氧基]-N,N-二甲基乙胺；氮位N-去甲基鹽酸三苯氧胺；它莫西芬；

英文名稱：tamoxifen

英文別名：Oncomox; [3H]-Tamoxifen; Soltamox; Crisafeno; trans-2-[4-(1,2-diphenyl-1-butenyl)phenoxy]-N,N-dimethylethylamine;

CAS號：10540-29-1

分子式：C26H29NO

分子量：371.51500

精確質(zhì)量：371.22500

化學(xué)結(jié)構(gòu)：如右圖

PSA：12.47000

LogP：5.996102

物化性質(zhì)外觀與性狀：細(xì)灰白色結(jié)晶粉末

密度：1.042 g/cm3

熔點：97-98oC

閃點：140oC

折射率：1.582

儲存條件：2-8oC蒸汽壓：1.85E-09mmHg at 25°C

毒理學(xué)數(shù)據(jù)一、試驗方法：口服

攝入劑量： 5600 ug/kg/1W-I

測試對象：人-女人

毒性類型：急性

毒性作用：皮膚及附加物-乳腺癌二、試驗方法：未報告

攝入劑量： 200微克/千克/數(shù)

測試對象：人-女人

毒性類型：急性

毒性作用： 1.惡心或嘔吐

2.白細(xì)胞減少癥

3.血小板減少癥三、試驗方法：未報告

攝入劑量： 5600 ug/kg/2W-I

測試對象：人-女人

毒性類型：急性

毒性作用： 貧血

四、試驗方法：口服攝入劑量： 4100毫克/千克

測試對象：嚙齒動物-鼠

毒性類型：急性毒性作用： 詳細(xì)的毒副作用沒有報告以外的其他致死劑量值

生態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)該物質(zhì)對環(huán)境可能有危害，對水體應(yīng)給予特別注意。

分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)1、 摩爾折射率：118.89

2、 摩爾體積（m3/mol）：356.2

3、 等張比容（90.2K）：898.14、 表面張力（dyne/cm）：40.4

5、 極化率（10-24cm3）：47.13計算化學(xué)數(shù)據(jù)

1.疏水參數(shù)計算參考值（XlogP）:7.1

2.氫鍵供體數(shù)量:0

3.氫鍵受體數(shù)量:2

4.可旋轉(zhuǎn)化學(xué)鍵數(shù)量:8

5.互變異構(gòu)體數(shù)量:無

6.拓?fù)浞肿訕O性表面積12.5

7.重原子數(shù)量:28

8.表面電荷:0

9.復(fù)雜度:463

10.同位素原子數(shù)量:0

11.確定原子立構(gòu)中心數(shù)量:0

12.不確定原子立構(gòu)中心數(shù)量:0

13.確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量:1

14.不確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量:0

15.共價鍵單元數(shù)量:1

性質(zhì)與穩(wěn)定性遵照規(guī)格使用和儲存則不會分解。3

相關(guān)藥品說明書信息分類名稱一級分類：內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物 二級分類：性腺疾病用藥

藥品英文名Tamoxifen

藥品別名枸櫞酸他莫昔芬、枸櫞酸三苯氧胺、三苯氧胺、諾瓦得士、三苯氧胺檸檬酸鹽昔芬、它莫芬、抑乳癌、Nolvadex、Tam、TamoxifenCitrate

藥物劑型1.片劑：10mg；2.膠囊：10mg。

藥理作用為合成的抗雌激素藥物。結(jié)構(gòu)類似雌激素，能與雌二醇競爭雌激素受體，與雌激素受體形成穩(wěn)定的復(fù)合物，并轉(zhuǎn)運入核內(nèi)，阻止染色體基因開放，從而使癌細(xì)胞的生長和發(fā)育受到抑制。

藥動學(xué)本藥口服20mg后，4～7h達(dá)血藥峰濃度，為0.14μg/ml。給藥4天或更長時間后可由于腸肝循環(huán)出現(xiàn)第二次高峰。半衰期β相大于7天，α相為7～14h。給藥后4～10周，客觀體征有改善，如果有骨轉(zhuǎn)移，數(shù)月才有效。單次劑量抗雌激素作用約持續(xù)數(shù)周。本藥在肝內(nèi)代謝，主要代謝物為N-去甲基三苯氧胺和4-羥基三苯氧胺，也有與雌激素受體結(jié)合的作用。本藥大部分以結(jié)合物形式由糞便排出，少量從尿中排出。本品母體化合物清除半衰期為5～7天，代謝產(chǎn)物氮-去甲基他莫昔芬為14天。適應(yīng)證

1.乳腺癌術(shù)后輔助治療，用于雌激素受體陽性者，特別是絕經(jīng)后年齡60歲以上的患者療效較好。2.晚期乳腺癌，或治療后復(fù)發(fā)者。對皮膚、淋巴結(jié)及軟組織轉(zhuǎn)移療效較好。子宮內(nèi)膜癌。禁忌證

1.孕婦及有血栓栓塞性疾病者。2.有深部靜脈血栓史者。3.有肺栓塞史者。

注意事項1.用藥前檢查有視力障礙、肝腎功能不全者慎用。2.對長期服用本品并有血栓栓塞危險的患者，治療期間應(yīng)定期檢查血象。如有骨轉(zhuǎn)移，在治療初期需定期檢查血鈣。在用本品進(jìn)行2年以上長期治療期間，要定期對肝功能進(jìn)行檢測。3.當(dāng)出現(xiàn)異常的陰道出血時，應(yīng)立即就診，并進(jìn)行全面檢查。陰道大量出血時應(yīng)停藥。4.用本品治療的患者有增加子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的危險，所以應(yīng)當(dāng)進(jìn)行仔細(xì)的婦科檢查。5.使用本品可出現(xiàn)突發(fā)性卵巢功能性囊腫和月經(jīng)過多及不規(guī)則子宮出血。因此，若絕經(jīng)前必須使用本藥，應(yīng)同時服用抗促性腺激素藥物。

不良反應(yīng)1.胃腸道反應(yīng)：食欲減退、惡心、嘔吐、腹瀉。2.繼發(fā)性抗雌激素作用：面部潮紅、外陰瘙癢、月經(jīng)失調(diào)、閉經(jīng)、白帶增多、陰道出血等。3.神經(jīng)精神癥狀：頭痛、眩暈、抑郁等。4.大劑量長期應(yīng)用可導(dǎo)致視力障礙，如白內(nèi)障。5.骨髓抑制：少數(shù)患者可有一過性白細(xì)胞和血小板減少。6.其他：皮疹、脫發(fā)、體重增加、肝功有異常等。

用法用量1.乳腺癌：對雌激素受體陽性的乳腺癌患者效果較好。口服每次10～20mg，每天2次。2.子宮內(nèi)膜癌：本品有促使孕激素受體水平升高作用。孕激素受體水平低者可先用本品使受體水平升高后，再用孕激素治療，或兩者同時應(yīng)用，以提高療效。一般劑量每次口服10～20mg，每天2次。

藥物相互作用1.本品與阿霉素、長春新堿、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶等抗腫瘤藥合用可增強活性和療效，但應(yīng)注意合用劑量。2.與苯巴比妥合用，可降低本品的穩(wěn)態(tài)血藥濃度。3.雌激素可影響本品治療效果，不宜與雌激素藥物合用。4.抗酸藥、西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁等可改變胃內(nèi)pH值。使本品腸衣片提前分解，對胃有刺激作用。故與上述藥物合用應(yīng)間隔1～2h。5.與抗維生素K的藥物合用有增加抗凝血藥的作用，有增加出血的危險，故不宜合用。6.與氨魯米特合用會降低本品的代謝而降低其藥效。7.與環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤合用，可增加血栓栓塞的危險，合用時必須權(quán)衡利弊。8.本品可能增加環(huán)孢霉素的血藥濃度。9.與依托泊苷合用可增加本品的毒性。10.本品可以通過誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450酶而降低來曲唑的血藥濃度。

藥物評價本品臨床治療乳腺癌的有效率一般在30%左右，雌激素受體陽性的患者療效較好，陰性患者療效較差。絕經(jīng)前和絕經(jīng)后患者均可使用，而絕經(jīng)后用藥較絕經(jīng)前和年輕患者的效果好。從病灶部位來看，皮膚、淋巴結(jié)和軟組織的療效好，骨和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的效果差。本品用于治療卵巢癌的療效優(yōu)于其他雌激素類制劑，而副作用則明顯較低。4

藥典介紹【鑒別】（1)取本品適量，加醋酐-吡啶（1：5)5ml，搖勻，置水浴上加熱，溶液顏色由黃色變?yōu)榧t色。(2) 取本品，加無水乙醇溶解并稀釋制成每lml中約含10μg的溶液，照紫外-可見分光光度法（附錄IV A)測定，在 238nm與278nm的波長處有最大吸收。(3)本品的紅外光吸收圖譜應(yīng)與對照的圖譜（光譜集265圖）一致；如不一致時，取本品用丙酮重結(jié)晶后測定?！緳z查】干燥失重 取本品，在105°C干燥4小時，減失重量不得過0.5% (附錄Ⅷ L)。有關(guān)物質(zhì) 避光操作，臨用新制。取本品，精密稱定，加流動相溶解并定量稀釋制成每lml中約含1.5mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，用流動相定量稀釋制成每lml中含7.5μg的溶液，作為對照溶液；另取E-異構(gòu)體對照品，精密稱定，加流動相溶解并定量稀釋制成每lml中約含7.5μg的溶液，作為對照品溶液。照髙效液相色譜法（附錄 V D)試驗，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鈉0.9g與N，N-二甲基辛胺4.8g，加水溶解并稀釋成1000ml，用磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.0)-乙腈（60：40)為流動相，檢測波長為240nm。取對照溶液與對照品溶液等量混合溶液10μl，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使枸櫞酸他莫昔芬色譜峰的峰高約為滿量程的30%，理論板數(shù)按E-異構(gòu)體峰計算不低于2000，E-異構(gòu)體峰與主成分峰（Z-異構(gòu)體）的分離度應(yīng)大于3.0。再精密量取供試品溶液、對照溶液與對 照品溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液色譜圖中如有與對照品溶液 色譜圖中異構(gòu)體峰保留時間一致的峰，其峰面積不得大于對照品溶液主峰面積（0.5%)；如有其他雜質(zhì)峰，單個雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液主峰面積（0.5%)，其他各雜質(zhì)峰面積 的和不得大于對照溶液主峰面積的2倍（1.0%)?！竞繙y定】取本品約0.35g，精密稱定，加冰醋酸50ml，微溫使溶解后，加結(jié)晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液 (0. lmol/L)滴定至溶液顯藍(lán)綠色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗校正。每lml高氯酸滴定液（0.lmol/L〉相當(dāng)于56.36mg的C 26H29NO·C6H807?！绢悇e】抗腫瘤藥?！举A藏】遮光，密封，在于燥處保存。5